ISSN 035-2899, 38(2013) br.1 p.35-39

Aleksandar Ćirić (1) , Radmilo Janković (2), Srđan Denčić (3)
(1) OPŠTA BOLNICA PIROT, SLUŽBA ANESTEZIJE I INTENZIVNE NEGE, (2) MEDICINSKI FAKULTET NIŠ, KLINICKI CENTAR NIŠ, KLINIKA ZA VASKULARNU HIRURGIJU, (3) OPŠTA BOLNICA PIROT, HIRURŠKO ODELJENJE



 

UVOD

Postoperativna mučnina i povraćanje odavno se u žargonu nazivaju [1] velikim "malim problemom anestezije". Ova zajednička komplikacija anestezije i hirurgije predstavlja uobičajeni neželjeni efekat operacije u opštoj anesteziji, čija je učestalost [2] u proseku 25-30%, a znatno viša kod predisponiranih pacijenata i nekih tipova hirurgije (abdominalna, ginekološka, laparoskopska, ORL itd...) Profilaksa POMP dobija na značaju razvojem ambulantne anestezije [3] i hirurgije, gde se pacijenti primaju, operišu i otpuštaju iz bolnice u roku od 24 h (tzv. ,,one day surgery"). Mučnina i povraćanje mogu ugroziti zdravlje i komfor pacijenta, odložiti otpust iz bolnice, povećati troškove lečenja i doprineti nezadovoljstvu pacijenta, rodbine i bolničkog osoblja [4,5,6,7]. U ređim slučajevima, uporno postoperativno abdominalno napinjanje (eng. ,,retching") koje prethodi povraćanju, može zbog porasta intraabdominalnog i gastričnog pri-tiska kompromitovati hirurški rad u smislu popuštanja hirurških šavova, ispadanja drenova, katetera i slično.

Fiziologija mučnine i povraćanja
Mučnina (latinski nausea) je specifičan fiziološki i psihološki osećaj nelagodnosti i gađenja u grlu i stomaku koji se može opisati i kao osećaj pove-ćanog pritiska u želucu. Mučninu često prate i drugi simptomi, kao što su pojačano lučenje pljuvačke, vrtoglavica, svetlucanje pred očima, grčevi u sto-maku, ubrzana peristaltika, otežano disanje, znoje-nje i ubrzan srčani rad [8]. Pacijent oseća nagon za povraćanjem (latinski vomitus), koje možemo tu-mačiti kao nasilno proterivanje želudačnog sadrža-ja. Iako se povraćanje često nadovezuje na mučni-nu, u pitanju su dva odvojena fiziološka odgovora. Smatra se da antiemetički agensi deluju preko hemoreceptor-triger zone (HTZ), koja se nalazi u area postrema medule i u bočnim zidovima 4. mo-ždane komore, na centar za povraćanje smešten u lateralnoj retikularnoj formaciji moždanog stabla, blizu nukleusa tractusa solitariusa [9]. U mukozi želuca i gastrointestinalnom traktu (GIT) postoje mehanoreceptori koji preko n.vagusa takođe pre-nose impulse do centra za povraćanje i pokreću emetički refleks. Najvažniji neurotransmiteri koji učestvuju u regulaciji mučnine i povraćanja su 5-HT 3, holi-nergički muskarinski, nikotinski hista-minski H-1, alfa adrenergički, dopaminski D-2, opi-oidni i peptidni receptori.

Predisponirajući faktori za nastanak POMP i procena rizika
Etiologija POMP je multifaktorijalna i različiti sti-mulusi mogu pokrenuti taj mehanizam. U principu, najčešći faktori rizika [10] udruženi sa pojavom POMP-a su oni koji zavise od pacijenta (tabela 1) i oni koji se tiču anes-tezije i operacije (tabela 2).
Učestalost POMP dva do tri puta je veća kod žena (zbog endokrinog statusa i koncentracije polnih hormona) u odnosu na muškarce. Kad je u pitanju menstrualni ciklus, incidenca POMP je najveća u ovulatornoj i luteinskoj fazi, što možda treba imati u vidu prilikom zakazivanja termina elektivne ope-racije [11,12,13] pacijentkinjama sa visokim ri-zikom za POMP. U pogledu uzrasta, kod dece je POMP izraženiji, zbog samog tipa operacija (stra-bizam, tonzilektomije) i veće anksioznosti u tom uzrastu. Nema sigurnih dokaza [14] da su gojazne osobe sklonije POMP-u, ali je pristup disajnom putu (intubacija) i ventilacija gojaznih pacijenata sama po sebi otežana, pa se oni tretiraju kao paci-jenti sa ,,punim stomakom" (kao i svi pacijenti koji u ASA klasifikaciji imaju oznaku H-hitno), sa većim rizikom od povraćanja pri uvodu i nepo-sredno nakon buđenja iz anestezije, odnosno ekstu-bacije. U oba slučaja potencijalnu opasnost pred-stavlja nastanak tzv. aspiracione pneumonije ili Mendelsonovog Sy. Kod nepušača (tačan meha-nizam se ne zna) je češća pojava POMP nego kod pušača [15,16]. Osobe koje daju podatak o mučnini i povraćanju prilikom putovanja (vožnje) ili daju podatak o POMP nakon prethodnih anestezija i operacija takodje spadaju u rizičnu grupu.

Tabela 1. Pacijent-zavisni faktori rizika za POMP

Preoperativni bol, strah i gladovanje mogu do-prineti pojavi POMP. Potpuna restrikcija per os un-osa veče (12 h) pred operaciju nema apsolutnog opravdanja, jer je dokazano da duži interval od po-slednjeg obroka ne garantuje da je želudac prazan u momentu uvoda u anesteziju. Čaša vode ili bistrog soka 2-3 h pre operacije značajno ne menja pH i rezidualni gastrični volumen, a smanjuje osećaj že-dji i anksioznost, naročito kod dece. Rani postope-rativni per os unos tečnosti i hrane, dok traje pa-reza creva zbog anestezije, takođe potencira nasta-nak POMP.
Pojedini anestetički agensi (inhalacioni i volatilni anestetici, opioidni analgetici, neostigmin i dr.) imaju emeto-geno dejstvo, pa ih kod rizičnih paci-jenata treba izbegavati. Smatra se da azot oksidul [17] povećava rizik od POMP jer difuzijom prelazi u šuplje organe i povećava zapreminu želuca, creva i srednjeg uha. Vođenje aneste-zije ,,na masku" takođe nosi rizik od insuflacije gasova u želudac, njegovu distenziju i pokretanje emetičkog refleksa.
Dužina operacije i anestezije upravo je proporci-onalna riziku od POMP-a. Najveći procenat POMP kod odraslih (i preko 70%) javlja se kod laparo-skopskih ginekoloških i abdominalnih operacija (kod laparoskopske holecistektomije i do 77%). U tzv. emetogenu hirurgiju takođe spadaju i operacije dojke, štitne žlezde, unutrašnjeg uha, strabizma i tonzilektomije. Manipulacija crevima i distenzija želuca kod laparoskopskih procedura je snažan stimulans za mehanoreceptore i vagalna i splanhi-čna aferentna nervna vlakna u aktivaciji emeto-genog centra. Zato se kod pomenutih operacija odmah po uvodu u anesteziju, a pre kreiranja jatro-genog pneumoperitoneuma (JPP) pacijentu plasira oro ili nazogastrična sonda [18] a vadi pre buđenja iz anestezije. Određeni položaji pacijenta na opera-cionom stolu takođe potenciraju neželjene efekte JPP i favorizuju nastanak POMP (ginekološki polo-žaj udružen sa anti-Trendelenburgom kod ginekolo-ških laparoskopskih operacija). Danas je i kod nas na snazi konsenzus [19,20] prihvaćen na VIII Ko-ngresu anesteziologa Jugoslavije (Cetinje, 2002.) da tzv. ,,zlatni standard" za laparosklopske operacije bude tehnika totalne intravenske anestezije (TIVA), čija je suština u izbegavanju svih anestetičkih age-nasa koji mogu provocirati ili potencirati POMP.
Kada je u pitanju predviđanje i procena rizika od POMP, u upotrebi su mnogi numerički sistemi, tj. skorovi [21,22]. Svrha njihovog korišćenja je ide-ntifikacija pacijenata sa visokim rizikom.
Najpoznatiji je APFEL skor, čija osnovna verzija (tabela 3) ističe pet najvažnijih riziko faktora. To su: ženski pol, nepušački status, anamneza o pret-hodnom POMP i/ili bolestima putovanja i dužina trajanja anestezi-je/operacije, a svaki od njih uče-stvuje ravnomerno u izračunavanju rizika. Apfel skor potencira pacijent-zavisne faktore, a sem duži-ne trajanja operacije ne sagledava ostale faktore ve-zane za anesteziju i operaciju. Drugi autori [23,24] razmatraju i tu problematiku, te se i stratifikacija rizika za POMP stalno unapređuje.

Tabela 2. Faktori rizika za POMP zavisni od anestezije i operacije

Tabela 3. Apfel skor

Nakon skorovanja i procene rizika, pacijenti se mogu svrstati u 3 grupe: sa malim rizikom, sa srednjim rizikom i sa visokim rizikom. Svaki od pet riziko faktora po Apfelu nosi 20 %, što znači da je rizik za PONV kod pacijenta sa dva faktora 40%, sa tri 60% itd. Pripadnost jednoj od riziko grupa ujedno određuje i nivo profilakse. Postoperativno, ev. POMP se uobičajeno registruje na 15 minuta, 1h, 4h, 8h i 24h nakon buđenja iz anestezije. Intenzitet POMP najprostije se meri vizuelno-analognom skalom (VAS) sa nu-meracijom od 0-100, gde broj 0 za pacijenta predstavlja potpuno odsustvo postoperativne muč-nine, a brojem 100 opisuje se mučnina kao ,,najgora moguća". Terapiju POMP određuju dužina i intenzitet mučnine, kao i broj eventualnih povraćanja. Smatra se da tek tri i više povraćanja u prva 24 h daju problemu POMP klinički značaj.

Profilaksa POMP

1. NEFARMAKOLOŠKE PROFILAKTIČKE MERE
- Podrazumevaju pravilan pristup sledećoj proble-matici: pitanje pre i postoperativnog gladovanja, plasiranje oro/nazogastrične sonde u cilju pra-žnjenja/desuflacije želuca u ,,otvorenoj" i laparo-skopskoj abdominalnoj hirurgiji, izbegavanje vo-đenja anestezije na masku od strane neiskusnih anesteziologa, pitanje ranog pomeranja u krevetu i mobilizacije (vertikalizacije) pacijenata. Neki autori [25,26,27] navode da su sa različitim uspehom primenjivali neke alternativne tehnike, poput akupunkture, akupresure šake, transkutane elektro-stimulacije, hipnoze i dr...Ova istraživanja svakako treba podržati, jer je prag mučnine i povraćanja vrlo
individualna stvar i mnogi ljudi su po tom pitanju sugestibilni.

2. ANTIEMETIČKI LEKOVI
- Butirofenoni (droperidol, haloperidol). Droperidol (benzdehidroperidol - DHBP) je butirofenon koji je ranije dosta korišćen u anesteziji. Sa fentanilom zajedno činio je sastojke preparata thalamonal, godinama veoma korišćenog neuro-leptika u premedikaciji pacijenata za opštu ane-steziju. U odnosu na druge antiemetičke lekove, zbog svoje efikasnosti i niske cene, bio je dece-nijama zlatni standard i osnova svih strategija za prevenciju i terapiju POMP-a. Sedacija i pospanost bili su mu jedini poznati neželjeni efekti dok ga 2001.god. američka Komisija FDA (Food and Drug Administration) nije stavila u tzv. ,,crnu kutiju" sa ozbiljnim upozorenjem [28]. Primećena je pove-zanost upotrebe DHBP-a sa produženim QTc inte-rvalom na EKG-u, a u nekim slučajevima došlo je do fatalnih srčanih aritmija. Zapravo, incidenca neželjenih dejstava na miokard bila je svega 74 na 11 miliona bolesnika, ali i to je bilo dovoljno da na-kon tog saopštenja, koje ne zabranjuje izričito nje-govu upotre-bu, opadne proizvodnja i poraste cena droperidola. Na našem tržistu ga već godinama ne-ma. Haloperidol je neuroleptik podjednako efikasan i u profilaksi i u terapiji POMP, ali zbog mogućih neželjenih efekata našao je primenu samo kao adju-vantna terapija kod visoko rizičnih pacijenata.
- Fenotiazini (hlorpromazin, prometazin, prohlo-rperazin, perfenazin) su antagonisti dopaminskih D 2 receptora, ali ispoljavaju i ekstrapiramidalne ne-željene efekte.
- Gastrokinetici (metoklopramid, domperidon) de-luju antagonistički na 5-HT receptore, ubrzavaju motilitet želuca i tankog creva i povećavaju tonus donjeg ezofagealnog sfinktera.
- Antiholinergici (atropin i skopolamin) ne koriste se rutinski zbog neželjenih efekata (tahikardija, su-va usta, nejasan vid)
- Antihistaminici / antagonisti H-1 receptora (dimenhidrinat, hydroxyzin, ciklizin) centralnim dejstvom i mus-karinskim efektima izazivaju sedaciju i prestanak već prisutnog POMP i koriste se u prevenciji kinetoza i POMP kod operacija u ORL
- Kortikosteroidi (dexamethason) imaju evidentna antiemetogena svojstva. Mehanizam dejstva najve-rovatnije ostvaruju blokadom kortikoreceptora u CNS-u, kao i smanjenjem oslobađanja prosta-glandina na samom mestu hirurške intervencije. Dexamethason se pokazao naročito efikasnim u terapiji već verifikovanog POMP, a u kombinaciji sa drugim antiemeticima i u prevenciji.
- Antagonisti serotonina/blokatori 5-HT 3 re-ceptora (ondansetron, granisetron, dolasetron, tropi-setron, palono-setron, ramosetron) predstavljaju noviju grupu antiemetika čija je upotreba počela kod onkoloških pacijenata na hemioterapiji. Ondan-setron deluje centralno na nivou areae postremae i periferno na receptore u GIT-u. Visoko je sele-ktivan pa zbog odsustva dejstva na histaminske, muskarinske i dopaminske receptore nema ozbiljnije neželjene efekte na CNS, osim prolazne glavobolje i opstipacije. Upotreba novijih 5-HT 3 blokatora još uvek je kod nas limitirana visokom cenom.
- Antagonisti H 2 receptora / inhibitori protonske pumpe (ranitidin, omeprazol, pantoprazol) sma-njuju sekreciju hlorovodonične kiseline u želucu.
- Antacidi (natrijum citrat) brzo povećavaju pH že-ludačnog sadržaja. Koriste se kod hitnih operacija, tj. kod nepripremljenih pacijenata sa tzv. ,,punim stomakom", kao i kod patološki gojaznih, jer redukuju posledice ev. aspiracije želudačnog sa-držaja.
- Neurokinin-1 antagonisti (NK-1) su pronađeni u nukleusu traktusa solitariusa i dorzalnom motornom nukleusu vagusa. U pitanju su antiemetici najnovije generacije i još uvek su u fazi ispitivanja [29].

3. MULTIMODALNI PRISTUP
- Multimodalni režim [30] profilakse POMP bazira na ideji da je kod rizičnih i visoko rizičnih pa-cijenata, uprkos primeni nefarmakoloških mera i pravilnom vođenju anestezije, mala verovatnoća da željeni efekat postignemo sa jednim antiemetikom, već se preporučuje ordiniranje dva ili tri leka. Ra-čuna se na različite mehanizme dejstva različitih antiemetika i njihov sinergizam. Koncept je prvi promovisao Scuderi [31] kod pacijentkinja podvrgnutih laparoskopskim ginekološkim intervencijama. Pitanje rutinske antiemetičke profilakse (čak i za rizične pacijente) još uvek je otvoreno, a u našim uslovima ograničeno i visokom cenom lekova novije generacije.

Anesteziološke preporuke u sklopu multimodalnog režima za profilaksu POMP kod visoko rizičnih pacijenata:
- Obustaviti per os unos hrane na 4-6 h preoperativno
- Preoperativno tretirati anksioznost i bol (isti mogu biti ,,okidači" za POMP)
- Preoksigenirati pacijenta neinvazivno
- Ne ventilirati pacijenta na masku
- Za hitne operacije primeniti tzv. Selickov mane-var i brz uvod u anesteziju (rapid sequence induction with crash intubation)
- Za laparoskopske abdominalne operacije koristiti TIVA tehniku anestezije
- Za uvod u anesteziju koristiti hipnotik propofol
- Za intraoperativnu analgeziju koristiti remifentanil
- Izbeći inhalacione (azot oksidul) i volatilne ane-stetike, ukoliko je moguće
- Za misićnu relaksaciju koristiti rocuronim
- Izbeći reverziju neuromišićnog bloka (neo-stigmin), ukoliko je moguće
- Za terapiju postoperativnog bola ne koristiti narkotike, izbeći rano pomeranje u krevetu i preranu mobilizaciju pacijenta
Što se tiče primene antiemetika, predlog vodiča [33] za profilaksu POMP prilagođen našim uslovima dat je u tabeli 4. Svi lekovi ordiniraju se i.v. u bolusu. Pacijenti bez rizika i sa malim rizikom ne zahtevaju rutinsku profilaksu ! Za profilaksu POMP kod pacijenata sa srednjim rizikom obično je dovoljno ordinirati lekove koji su nam uvek do-stupni: dexamethason 4 mg ili metoklopramid 20 mg, ev. u kombinaciji, dok se za profilaksu visoko rizičnih pacijenata preporučuje kombinacija 5-HT 3 antagonista sa dexamethasonom i/ili metoklopramidom. Pri izboru blokatora 5-HT 3 receptora mora se imati u vidu i cena, te je u tom slučaju lek izbora ondansetron 4 mg (ondansetron je skoro duplo jeftiniji od granisetrona, a 25 puta od palonosetrona!). Tipičan primer za visoko rizičnog pacijenta za POMP bila bi žena u generativnom periodu sa tri ili više prisutnih faktora po Apfelu (vidi tabelu 3), kojoj predstoji laparoskopska holecistektomija ili ginekološka laparoskopska operacija.

Tabela 4. Profilaksa POMP (prilagođeno našim uslovima)

ZAKLJUČAK

POMP još uvek predstavlja problem u anesteziološkoj i hirurškoj praksi, naročito sa porastom tzv. jednodnevne/ambulantne hirurgije i anestezije. Antiemetici novije generacije iz grupe selektivnih 5-HT 3 antagonista u kliničkim studijama dali su odlične rezultate u rutinskoj profilaksi POMP, ali je njihova primena, iz ekonomskih razloga, rezervisana samo za visoko rizične pacijente. Budućnost leži u boljoj preoperativnoj pripremi pacijenata kod kojih očekujemo POMP, što podrazumeva pažljivu procenu faktora rizika, primenu nefarmakoloških mera, izbegavanje svih procedura i anestetičkih agenasa koji mogu pokrenuti ili potencirati emetički refleks i kombinaciju više antiemetika sa različitim mehanizmima delovanja kod visoko rizičnih pacijenata.

LITERATURA

1. Kapur PA. The big "little problem". Anesth Analg 1991; 73:243-5.
2. Ikonić N, Hajduković D, Komarčević M. Faktori i procena rizika postoperativne mučnine i povraćanja. Anestezija i intenzivna terapija 2003; 2:101-107.
3. Ikonić N, Hajduković D, Jevtić D, Kolak R, Komarčević M. Profilaksa i terapija postoperativne mučnine i povraćanja. Anestezija i intenzivna terapija 2005; 28:53-57.
4. Roger S, Mecca, Stephen V, Sharnick. Nausea and vomiting. In: Morris Brown, Eli M. Brown, editors. Comprehensive Postanesthesia Care, International edition Williams &Wilkins; 1997. p. 302-314.
5. Myles PS, Williams DL, Hendrata M, Anderson H, Weeks AM. Patient satisfaction after anaesthesia and surgery: results of a prospective survey of 10811 patients. Br J Anaesth 2000; 84:6-10.
6. Watcha M. The costeffective management of postoperative nausea and vomiting. Anesthesiology 2000; 92:958-67.
7. Gan T, Sloan F, dear Gde L, El-Moalem HE, Lubarsky DA. How much are patients willing to pay to avoid postoperative nausea and vomiting ? Anesth Analg 2001; 92:393-400.
8. Broomhead CJ. Physiology of postoperative nausea and vomiting. Br J Hosp Med 1995; 53:327-30.
9. Apfel CC, Roewer N. Risk assessment of postoperative nausea and vomiting. Int Anesthesiol. Clin 2003; 41:13-32.
10. Gan TJ. Risk factors for postoperative nausea and vomiting. Anesth Analg 2006; 102:1884-98.
11. Beattie WS, Lindblad T, Buckley DN, Forrest JB. Menstruation increases the risk of nausea and vomiting after laparoscopy. A prospective randomized study. Anesthesiology 1993;78:272-6.
12. Honkavaara P, Lehtinen AM, Hovorka J, Korttila K. Nausea and vomiting after gynaecological laparoscopy depends upon the phase of the menstrual cycle. Can J Anaesth 1991;38:876-9.
13. Eberhart LH, Morin AM, Georgieff M. The menstruation cycle in the postoperative phase. Its effect of the incidence of nausea and vomiting. German Anaesthetist 2000;49:532-5.
14. Kranke P, Apfel CC, Papenfuss T et al. An increased body mass index is no risk factor for postoperative nausea and vomiting. Acta Anaesthesiol Scand 2001;45:160-6.
15. Apfel CC, Rauch S, Goepfert C et al. The impact of smoking on postoperative vomiting. Anesthesiology 1997; 87:25.
16. Chimbira W, Sweeney BP. The effect of smoking on postoperative nausea and vomiting. Anaesthesia 2000; 55:540-544.
17. Apfel CC, Kranke P, Katz MH et al. Volatile anaesthetics may be the main cause of early but not delayed postoperative vomiting:a randomized controlled trial of factorial design. Br J Anaesth 2002; 88:659-68.
18. Trepanier CA, Isabel L. Perioperative gastric aspiration increases postoperative nausea and vomiting in outpatients. Can J Anaesth 1993;40:325-328.
19. Gan TJ, Meyer T, Apfel CC et al. Consensus guide-lines for managing postoperative nausea and vomiting. Anaesth Analg 2003; 97:62-71.
20. Gan T, Meyer T, Apfel CC et al. Society for Ambulatory Anesthesia guidelines for the management of postoperative nausea and vomiting. Anesth Analg 2007; 105:1615-28.
21. Apfel CC, Laara E, Koivuranta M, Greim CA, Roewer N. A simplified risk scor for predicting postoperative nausea and vomiting. Anesthesiology 1999; 91:693-700.
22. Weilbach C, Rahe-Meyer N, Raymonds K, Weissig A et al. Postoperative nausea and vomiting (PONV): Uselfunes of the Apfel-Score for identification of high risk patients for PONV. Acta Anaesth Belg 2006; 57:361-363.
23. Wengritzky R, Mettho T, Myles PS, Burke J, Kakos A. Development and validation of a postoperative nausea and vomiting intensity scale. British Journal of Anaesthesia 2010; 104(2):158-166.
24. Eberhart LH, Hogel J, Seeling W, Staack AM, Geldner G, Georgieff M. Evaluation of three risk scores to predict postoperative nausea and vomiting. Acta Anaesthesiol Scand 2000; 44(4):480-8.
25. Boehler MM, Mitterschiffthaler GM, Schlager A. Korean hand acupressure reduces postoperative nausea and vomiting after gyecological laparoscopic surgery. Anesth Analg 2002; 94:872-5.
26. Rusy ML, Hoffman MG, Weisman JS. Electroacupuncture prophylaxis of postoperative nausea and vomiting following pediatric tonsillectomy with or without adenoidectomy. Anaesthesiology 2002; 96:300-305.
27. Enqvist B, Bjorklund C, Engman M, Jakobsson J. Preoperative hypnosis reduces postoperative vomiting after surgery of the breasts. Acta Anaesthesiol Scand 1997;41:1028-1032.
28. Habib AS, Gan TJ. Food and drug administration black box warning on the perioperative use of droperidol:a review of the cases. Anesth Analg 2003;96:1377-9.
29. Diemunsch P, Schoeffler P, Bryssine B et al. Antiemetic activity of the NK 1 receptor antagonist GR205171 in the treatment of established postoperative nausea and vomiting after major gynaecological surgery. Br J Anaesth 1999; 82:274-6 .
30. Eberhart LH, Mauch M, Morin AM, Wulf H, Geldner G. Impact of a multimodal anti-emetic prophylaxis on patient satisfaction in high risk patients for postoperative nausea and vomiting. Anaesthesia 2002; 57:1022-7.
31. Scuderi PE, James RL, Harris L, Mims GR. Multimodal antiemetic management prevents early postoperative vomiting after outpatient laparoscopy. Anesth Analg 2000; 91:1408-14.
32. Ashraf S. Habib, Tong J. Gan. Evidence-based management of postoperative nausea and vomiting. Can J Anesth 2004; 51(4):326-341.
33. McCracken G, Houston P, Lefebvre G; Society of Obstetricians and Gynecologists of Canada.. Guideline for the Management of Postoperative Nausea and Vomiting. J Obstet Gynaecol Can 2008;209:600-607.