Nesteroidni antiinflamatorni lekovi i organi za varenje
Nonsteroid anti inflamatory drugs and intestines

Zoran Joksimović
Internistička ordinacija "Joksimović", Bor

Uvod

Na papirusima iz Egipta oko 1500. god. pre naše ere nalazimo prvi zapis o korišćenju preparata sa salicilatima iz mirte. Hipokrat je između 460-377. god p.n.e. koristio vrbovu koru za snižavanje temperature. Lečenje biljem je imalo empirijski karakter sve do 1897. godine. Tada je Felix Hoffman, u želji da eliminiše gorčinu salicilne kiseline, sintetizovao prvi nesteroidni antireumatik - acetilsalicilnu kiselinu (Aspirin) (1). Od tada počinje upotreba nesteroidnih antiinflamatornih lekova za lečenje zapaljenja i bolova u reumatskim bolestima, a i u drugim bolnim i febrilnim stanjima. Početkom 70. godina prošlog veka razjašnjen je mehanizam delovanja NSAIL a 1982. god dodeljena je Nobelova nagrada za to otkriće. Ovi lekovi inhibiraju enzim ciklooksigenazu i sprečavaju nastanak prostaglandina iz arahidonske kiseline. Prostaglandini su odgovorni za bol i zapaljenjsku reakciju (2). Dvadeset godina kasnije dolazi se do saznanja da postoje dva izooblika ciklooksigenaze, što dovodi do pronalaženja novih vrsta NSAIL.
Nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL) spadaju u najčešće upotrebljavane lekove na svetu. U SAD dnevno neki od ovih lekova koristi oko 25 miliona ljudi. Istovremeno oko 20% stanovnika SAD starijih od 70 godina koristi svakodnevno neki od oblika acetilsalicilne kiseline. U Evropi svakodnevno oko 30 miliona ljudi koristi NSAIL. Zbog široke upotrebe i velikog broja komplikacija neželjeni efekti ovih lekova su postali znatan medicinski problem (3).

Epidemiologija štetnih učinaka NSAIL na degestivni trakt

Pacijenti koji dugo i redovno koriste NSAIL, u 100% slučajeva imaju subepitelnu hemoragiju, u 50% se pojave sitne erozije, a ulkus se razvije u 20% slučajeva (4). Najveći deo ovih lezija (oko 80%) protiče asimptomatski (4,5). Teške komplikacije ulkusne bolesti (kao što su perforacija krvarenje i stenoza) retke su. Pogađaju 1-5% osoba lečenih NSAIL godišnje, ali je rizik za njihov nastanak kod bolesnika koji koriste NSAIL veći. Rizik raste sa starošću osobe koja koristi NSAIL. Kod mlađih osoba rizik je povećan 1,5 puta, a kod starijih od 60 godina i više od 5 puta (3). U grupi bolesnika starije dobi i smrtni ishodi teških komplikacija ulkusne bolesti su češći. Smatra se da 15% osoba koje koriste NSAIL imaju neku od digestivnih komplikacija terapije ovim lekovima (4). Smrtnost usled štetnih učinaka NSAIL se kreće oko 6,6 na 100.000 stanovnika, što znači veću smrtnost od multiplog mijeloma, astme, raka materice ili Hodgkinove bolesti. U ovaj broj nisu uključeni pacijenti koji su kupovali lekove u slobodnoj prodaji! Metaanalize upotrebe acetilsalicilne kiseline kao antiagregacionog sredstva u sprečavanu moždane kapi ili infarkta miokarda pokazuju da sprečimo dva moždana inzulta po cenu jednog gastrointestinalnog krvarenja ili jedan infark miokarda uz rizik dva ili tri gastrointestinalna krvarenja! Teza da se sa manjim dozama aspirina smanjuje rizik od krvarenja nije dokazana, jer već doze aspirina od 10 mg koče sintezu prostaglandina u želudačnoj sluznici. Stoga je potrebno dobro proceniti da li je (i koja) antiagregaciona terapija zaista neophodna. Čak je i sa strane finansijskih troškova ispravno, u slučajevima kada je rizik krvarenja veliki, upotrebiti skuplje ali sigurnije antiagregaciono sredstvo (npr ticlodipin) (1).
U Sloveniji na NSAIL otpada 5% svih na recept propisanih lekova. Oko 107000 stanovnika Slovenije svakodnevno koristi NSAIL, a 32000 bolesnika koristi i acetilsalicilnu kiselinu izdatu na recept. Godišnje se oko 5000 ljudi leči u bolnici a izmedju 50 i 100 osoba umre zbog štetnih učinaka ovih lekova na organe za varenje (3). Prema podacima za urgentni Klinički Centar u Beogradu u toku prvih 9 meseci 2002 godine zbog krvarenja iz gornjih partija digestivnog trakta hospitalizovano je 1800 bolesnika. Umrlo je 135 osoba (stopa smrtnosti 15%). U oko 50% slučajeva utvrđeno je da su uzrok krvarenja bili klasični NSAIL (5). U nedostatku preciznih podataka za našu republiku, ako se primene poređenja sa brojkama iz drugih zemalja, možemo izvući aproksimativni zaključak da u Srbiji godišnje zbog terapije NSAIL komplikacije u vidu krvarenja ima oko 5000-6000 osoba i da bar 500 osoba godišnje umre zbog ovih komplikacija.

Patogeneza štetnog delovanja NSAIL na organe za varenje

NSAIL mogu izazvati promene na bilo kom delu digestivnog tubusa, ali najpoznatije, najozbiljnije a i najčešće fatalne komplikacije terapije NSAIL su one koje nastaju na gornjim partijama digestivnog trakta (Tabela 1). Na sluzokoži gornjih partija digestivnog trakta NSAIL izazivaju lokalne i sistemske promene. Mehanizmi nastanka lokalnih i sistemskih promena su različiti i međusobno nezavisni.

• dokazane: to su oni koji se odnose na pacijenta - starost iznad 65 godina, ulkus ili krvarenje iz GIT u anamnezi, oni koji se odnose na lekove - istovremena upotreba više NSAIL i/ili kortikosteroida korišćenje velikih doza NSAIL, istovremena upotreba antikoagulantne terapije;
• moguće: alkohol, pušenje, Helicobacter pylori infekcija, ženski pol, kardiovaskularne bolesti, dugotrajno korišćenje NSAIL

Infekcija bakterijom Helicobacter Pylori i NSAIL

Kakav uticaj ima infekcija H. pylori na pojavu ulkusa kod bolesnika koji se leče NSAIL, nije do kraja jasno. Za sada je stav da se eradikacija bakterije izvede kod bolesnika koji u anamnezi imaju ulkusnu bolest i moraju da uzimaju NSAIL. Čak i u tim slučajevima se verovatno spreči ulkus kao posledica infekcije, ali ne i kao posledica ošptećenja NSAIL (3). Neka istraživanja su, štaviše, pokazala da infekcija H. pylori smanjuje opasnost od krvarenja kod želuadačnog ulkusa, ali ne i kod duodenalnog ulkusa. Jedno od mogućih objašnjenja je i to da zapaljenje (gastritis) usled helicobakter infekcije indukuje ciklooksigenaze (time i medijatore upale), ali verovatno i zaštitne prostaglandine, čiju sintezu inhibišu NSAIL. Primećeno je takođe da eradikacija bakterije ne utiče na efikasnost izlečenja ulkusne bolesti koju su prouzrokovali NSAIL (3,4). Zato se smatra nepotrebnim bolesnike koji su na terapiji NSAIL i nemaju simptome od strane GIT testirati na infekciju H. pylori (4).
Izgleda da su NSAIL i H. pylori dva nezavisna faktora rizika za razvoj ulkusne bolesti.

NSAIL i kolorektalni karcinom

U epidemiološkim i laboratorijskim ispitivanjima postoje čvrsti dokazi da NSAIL može sprečiti ili usporiti rak debelog creva, koji spada u najčešća maligna oboljenja. Ovo se pre svega odnosi na lekove iz grupe koksiba, koji za sada daju obećavajuće rezultate. Terapijski efekat je posledica inhibicije angiogeneze koja je odgovorna za rast tumora (1,7). U Americi je celekoksib registrovan za sekundarnu prevenciju kolorektalnog karcinoma kod bolesnika sa adenomatoznom polipozom kolona (1,7). U toku su studije koje treba da procene kolika je preventivna vrednost terapije COX-2 inhibitorima u sporadičnim adenomatoznim polipima, hereditarnim nepolipoznim kolorektalnim karcinomima kao i u prevenciji karcinoma jednjaka kod Barretovog ezofagusa (6,7).

Različita škodljivost pojedinih NSAIL

Klasični NSAIL inhibiraju oba oblika ciklooksigenaze, ali se međusobno razlikuju po tome koliko blokiraju COX –1. Toksičnost medikamenta je direktno srazmerna stepenu inhibicije COX-1.
Na osnovu nivoa delovanja i inhibicije pojedinog izooblika ciklooksigenaze nesteroidne antireumatike možemo podeliti na:

1. konvencionalne-standardne, koji koče COX-1 I COX-2
2. selektivne za COX-2, koji u terapijskim dozama inhibiraju i COX-1, ali nešto manje nego konvencionalni i
3. specifične-koksibe, koji u terapijskim dozama koče samo COX-2.

Za lekove iz grupe koksiba naziv specifični je sporan, jer, kada se daju u velikim dozama, koče i COX-1. Zato se za sve NSAIL koji više inhibiraju COX-2 nego COX-1 (uključujući i koksibe) predlaže naziv selektivni inhibitori COX-2.
Na bazi desetogodišnjeg praćenja utvrđeno je da je kod konvencionalnih NSAIL relativna opasnost za perforaciju i krvarenje najmanja kod bolesnika lečenih ibuprofenom i diklofenakom (slika 2). Metaanalizom 12 epidemioloških istraživanja kod lečenih NSAIL dobijeni su slični podaci, Najmanji rizik teških gastrointestinalnih komplikacija je kod upotrebe ibuprofena i diklofenaka, a najviše neželjenih učinaka izazivaju ketoprofen i piroksikam (3,8).
Meloksikam je lek koji se smatra selektivnim za COX-2 iako on u približno jednakoj meri deluje i na COX-1 i COX-2. Zato bolesnici bolje podnose dozu od 7,5 mg nego od 15 mg (kod manje doze manja je inhibicija COX-1, a time i inhibicija sinteze zaštitnih prostaglandina). Zbog svoje relativne selektivnosti u odnosu na klasične, NSAIL se bolje podnosi i ima blagu prednost prilikom izbora leka (4).
Prvi farmakološki predstavnici koksiba su celekoksib i rofekoksib. Oba medikamenta u terapijskim dozama koče dejstvo COX-2, a na COX-1 ne deluju. Celekoksib je odobren za upotrebu 1998. a rofekoksib 1999. godine. Registrovani su za lečenje artroza akutnih bolova i dismenoreje. Oni principijelno nisu efikasniji od klasičnih NSAIL, ali imaju manje štetnih efekata. Bez obzira na njihovu relativnu bezbednost, Agencija za hranu i lekove u Americi je ipak preporučila da se daju u najmanjim efikasnim dozama. Neke studije pokazuju da se učestalost dispepsija, kao nuzefekta kod koksiba
(23,5%) bitno ne razlikuje od učestalosti ovog simptoma kod klasicnih NSAID (oko 25,5%), ali je procenjeno da je ulkus kao komplikacija za 50% ređi kod koksiba nego kod klasičnih NSAIL. (Prevalenca ulkusne bolesti kod koksiba je jednaka kao kod placeba). Međutim, ukoliko su bolesnici istovremeno uzimali i acetilsalicilnu kiselinu, onda razlika u pogledu komplikacija na GIT između koksiba i kontrolne grupe sa klasičnim NSAIL postaje vrlo mala (1).
Farmakoekonomske analize za sada ne usmeravaju na upotrebu skupih inhibitora COX-2 kod bolesnika koji nemaju faktore rizika za nastanak ulkusa. Grupa koksiba je doktrinarno rezervisana samo za bolesnike kod kojih postoji realna opasnost da će nastati neželjene gastrointestinalne komplikacije. Poslednjih meseci, posebno u zemljama sa visokoim ekonomskim standardom, koksibi se, ipak, sve više propisuju i osvajaju sve veći deo tržišta NSAIL (5).
U poslednje vreme (istraživanja na ljudima su pri kraju) razvija se nova grupa NSAIL koji oslobađaju azotoksid-NO. Azotoksid je važan za zaštitu želudačne sluznice isto kao i prostaglandini i može nadoknaditi zaštitnu funkciju citoprotektivnih prostaglandina prilikom lečenja NSAIL. U istraživanju na životinjama u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom azotoksid je omogućavao antiagregacionu ulogu aspirina i nije sprečavao zaceljivanje ulkusa (1,9,10).

Vođenje bolesnika koji koriste NSAIL, mogućnosti smanjenja neželjenih učinaka NSAIL i lečenje komplikacija

Bolesnici koji redovno koriste NSAIL, zahtevaju redovne kontrole, laboratorijsko i endoskopsko odnosno rentgensko ispitivanje i detaljno upoznavanje sa mogućim štetnim efektima lekova. Ukoliko lekar uoči pojavu neželjenog dejstva leka, treba da preduzme sledeće korake:
Primarna profilaksa. Kad god je moguće, ukinuti NSAIL. Propisati sigurniji NSAIL (meloksikam, ibuprofen, diklofenak) ili koksib. Propisati kombinaciju NSAIL i neopoidnog analgetika (npr. paracetamol za blaži bol ili tramadol kod težih bolova). Na taj način se mogu dati manje doze NSAIL, čime se smanjuje opasnost neželjenih učinaka. Ovaj postupak je posebno preporučljiv kod starih osoba i bolesnika čije je opšte stanje slabo (1).
Lečenje bolesnika sa faktorima rizika. Bolesnicima koji se leče NSAIL i imaju ulkusnu bolest ili dijagnostičku sumnju na ulkusnu bolest , propisujemo lečenje inhibitorima protonske pumpe (Omeprazol 20 mg 2x1 ili pantoprazol 40 mg 2x1). Lečenje traje osam nedelja, pri čemu se zaceli oko 87% želudačnih i 89% duodenalnih ulkusa i do 93% erozija. Ukoliko je prisutan Helicobacter pylori dilema nije potpuno razjašnjena, ali dosadašnje smernice ipak doktrinarno preporučuju da se sprovede eradikacija (3,8). Treba napomenuti da antacidi i blokatori H2 receptora nisu dobar izbor (štaviše, potpuno su bez efekta kada je u pitanju ulkusna bolest ali kod dispeptičnih tegoba bez ulkusa njihova primena ima opravdanje ukoliko se daju u dvostrukim dozama u odnosu na uobičajene). Takođe zaštitni analog prostaglandina u vidu mizoprostola (iako je nešto jevtiniji) nije efikasniji od inhibitora protonske pumpe i daje česte nuzefekte (8). Prednosti davanja inhibitora protonske pumpe se ogledaju u sledećem: deluju direktno na sekreciju HCL nevezno od stimulacije, ne zahtevaju povećanje doze, nema razvoja tolerancije na lek, povećavaju pH želudačnog sekreta više danju nego noću, imaju minimalne interakcije sa citohromom P450 (5).
Sekundarna prevencija. Bolesnicima koji u anamnezi imaju ulkus ili gastrointestinalno krvarenje i koriste NSAIL, treba propisati najsigurniji NSAIL koji je na raspolaganju (po mogućnosti specifični COX-2 inhibitor) i dati dozu održavanja (omeprazol 20 mg dvevno ili pantoprazol 40 mg dnevno) dok god koriste NSAIL (3,8). Na Slici 3 je prikazan redosled postupaka u slučaju komplikacija terapije NSAIL

Zaključak

NSAIL spadaju u grupu najčešće korišćenih i dobro ispitanih lekova. Oni su relativno bezbedni lekovi ali njihove komplikacije mogu biti teške i fatalne. Zato je važno da pri korišćenju ovih lekova izaberemo što sigurniji lek, da koristimo kombinacije NSAIL sa neopijatskim analgeticima, da dajemo najmanje, efikasne doze, da terapija traje što je moguće kraće. Bolesnicima sa aktuelnom ulkusnom bolešću dajemo inhibitore protonske pumpe u terapijskoj dozi, a bolesnicima bez aktuelnog ulkusa sa anamnestičkim podacima o prethodnoj bolesti i krvarenju u dozi održavanja. Upotreba selektivnih COX-2 inhibitora (koksiba) opravdana je kod osoba koje imaju rizik za gastrointestinalne komplikacije.

Literatura

1. Nevenka Krčevski-Škvarč, Jasna Rozman Marčič, Marjan Ivanuša: Nekateri novejši pogledi na nesteroidne antireumatike, Zdravstveni vestnik 2001;70;405-13
2. Vane JR.: Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for the aspirinlike drugs. Nature 1971; 231: 232-235.
3. Markovič Saša: Škodljivi učinki nesteroidnih protivnenih zdravil na prebavila iz zbornika 42. Tavčarjevih dnevov 2000 20-7
4. M. Brian Fennerty, MD NSAIDrelated gastrointestinal injury Evidencebased approach to a preventable complication Vol 110 / No 3 / September 2001 / Postgraduate medicine.
5. Krstić Miodrag NSAIL i digestivni trakt prevencija www.yuga.org.yu/pdf/NSAIL i digestivni trakt -prevencija.ppt
6. NSAID Fact Sheet PHARMACIA CANADA JUN 2003 www.pharmacia.ca/en/news/nsaidfactsheet.asp
7. Lynch PM.: COX-2 inhibition in clinical cancer prevention. Oncology (Huntingt). 2001 Mar; 15(3 Suppl 5):21-6.
8. J M Seager, C J Hawkey.: Indigestion and nonsteroidal antiinflammatory drugs BMJ 2001;323:1236-1239 ( 24 November )
9. J.L. Burgaud, J.P. Riffaud and P. Del Soldato: NitricOxide Releasing Molecules : A New Class of Drugs with Several Major Indications
10. Fiorucci S, Antonelli E, Santucci L, Morelli O, Miglietti M, Federici B, Mannucci R, Del Soldato P, Morelli A.: Gastrointestinal safety of nitric oxidederived aspirin is related to inhibition of ICE-like cysteine proteases in rats.Gastroenterology. 1999 May;116(5):1089-106.