Prognostički faktori kod karcinoma grlića

Dragan Perišić (1), Biljana Vukašinović (1), Slavka Đorđević (1), Dragoslav Kalinović (2)
(1) Zdravstveni centar Gornji Milanovac, (2) Zdravstveni centar Zaječar

Napomena: sažetak na engleskom jeziku
Note: summary in English
 

UVOD

Karcinom grlića se i dalje nalazi u samom vrhu po učestalosti među malignitetima kod žena. [1]. Po izveštaju Svetske zdravstvene organizacije (WHO), u svetu je 1998. godine od ovog tumora umrlo oko 237 000 osoba, uglavnom žena srednjih godina, dok je zahvaljujući razvoju multimodalnog tretmana, daleko veći broj novoobolelih izlečen, a mnogima se znatno popravio kvalitet preostalog života. Radi procene optimalne terapije i predviđanja daljeg ishoda oboljenja, lekari koriste prognostičke faktore. Najvažniji je stadiranje, tj. procena proširenosti oboljenja u momentu dijagnostikovanja, a obuhvata
veličinu primarnog tumora, zahvaćenost parametrija i limfnih žlezda (LŽ), patohistologiju tumora, i histološki gradus. Prognostički faktori kod operisanih pacijentkinja su: dubina invazije malignih ćelija u stromu, zahvaćenost limfovaskularnog sistema, prisutnost zapaljenske reakcije, proširenost tumora na telo materice. Noviji prognostički faktori su: nivo hemoglobina, nivo squamocellularnog antigena, broj trombocita, tumorska vaskularizovanost, DNA ploidija, prisustvo HPV infekcije itd. [2]

CILJ RADA

Osnovni ciljevi istraživanja obuhvatali su vrednost pojedinačnih prognostičkih faktora u stadiranju, u izboru vrste tretmana, u proceni razvoja recidiva i metastaza, kao i u predviđanju dužine preživljavanja.

METOD RADA

Ispitivanjem su obuhvaćene 73 pacijentkinje obolele od karcinoma grlića materice, koje su podeljenje u dve grupe. Prvu grupu činile su ispitanice sa početnim oblikom karcinoma grlića - 32, a drugu grupu obolele sa uznapredovalim tumorom grlića - 41. Istraživanje je obavljeno u Onkološkom dispanzeru i Ginekološkom odeljenju Zdravstvenog centra u Gornjem Milanovcu, a period ispitivanja obuhvatao je početak 1999. godine i završetak 2003. godine.

REZULTATI

Većina pacijentkinja - 32, bila je sa početnim- rano invazivnim karcinomom grlića i stadirana sa FIGO I stadijumom. (tabela 1) Ostale obolele bile su sa uznapredovalim tumorom grlića - 41 i stadirane su sa FIGO II do IV stadijumom.
Prosečna starost ispitanica obolelih od početnog karcinoma grlića iznosila je 57,2 godinu, a sa uznapredovalim tumorom grlića iznosila je 53,5 godina i nije nađena statistički značajna razlika među grupama t=1,933.,df=71., p≥0,05. (tabela broj 2).
Najveći broj ispitanica sa uznapredovalim karcinomom grlića imale su tumorsku masu iznad 4 cm³ njih 35 ili 85,4%, dok je većina obolelih od početnog tumora grlića imala tumorsku masu ispod 4 cm3 njih 27 ili 84,4% te je među grupama nađena visoko statistički značajna razlika χ²=35,289., df=1., p≤0,01.
U grupi obolelih od početnog oblika karcinoma grlića nijedna žena nije imala zahvaćena parametrija malignim tkivom, dok je većina pacijentkinja sa uznapredovalim tumorom grlića imala zahvaćena parametrija njih 31 ili 75,6% pa je iskazana visoko statistički značajna razlika χ²=42,053., df=1., p≤0,01.
Nijedna pacijentkinja sa početnim oblikom karcinoma grlića nije imala LŽ zahvaćene metastatskim depozitima, dok je u grupi ispitanica sa uznapredovalim tumorom najveći broj žena -9 ili 21,9% bio sa jednom do 3 pozitivne LŽ, pa je nađena visoko statistički značajna razlika među grupama χ²=11,027., df=1., p≤0,01.
Ispitujući dubinu prodora malignih ćelija u stromu u obe grupe dominira dubina invazije iznad 5 mm ali je u drugoj grupi bilo dosta žena koje nisu operisane, pa je dobijena statistički visoko značajna razlika među grupama χ²=16,402., df=2., p≤0,01,
Kod obe grupe limfovaskularna invazija malignim ćelijama bila je zastupljena u obolelih sa dubinom prodora tumora iznad 5 mm u stromu, te među grupama nije nađena statistički značajna razlika P=0,249, p≥0,005.
Patohistološkim pregledom preparata obolelih od karcinoma grlića najčešće se u obe grupe dobija squamocellulrni karcinom kod njih 62 ili 84,9%, dok je od stepena diferentovanosti tumora najzastupljeniji bio G2, odnosno histološki srednje diferentovan tumor kod 44 ili 60,3% obolelih.
Kod obe grupe većina pacijentkinja je tretirana operativno uz postoperativni zračni tretman, ali je kod obolelih sa uznapredovalim tumorom cerviksa njih 16 ili 39,0% primilo radikalnu zračnu terapiju, te je među grupama nađena statistički visoko značajna razlika χ²=20,048., df=1.,p≤0,01. (tabela broj 3). Nađena je takođe izražena podudarnost u obe grupe između pojave metastaza i recidiva. što je i statistički dokazano P1= 0,250, p≥0,005, i P2=1, p≥0,005
Prosečno vreme preživljavanja za pacijentkinje obe grupe iznosilo je 32,5 meseci. Značajno duže - 41 mesec kod ispitanica sa početnim karcinomom grlića, a prilično kraće u obolelih sa uznapredovalim tumorom - 26 meseci. (tabela br. 4)

DISKUSIJA

Jedan od najčešćih tumora koji se javlja u ženskoj populaciji je karcinom grlića. Po patohistološkoj verifikaciji tumora mora se uraditi adekvatno stadiranje, jer je to preduslov za odabir optimalne terapije koja može svesti recidive i metastaze na minimum. [3] Za predviđanje toka oboljenja potrebno je poznavanje i drugih prognostičkih faktora: veličine tumora, zahvaćenost parametrija i limfnih nodusa, vrsta hirurške intervencije, dubina invazije malignih ćelija u stromu, zahvaćenost limfovaskularnog sistema, slobodne resekcione ivice preparata itd.
Procentualno većina pacijentkinja se stadira FIGO I kliničkim stadijumom, čime se opisuje bolest koja je lokalizovana na grliću i gde su hiruške metode lečenja optimalne a prognoza oboljenja povoljna. [4]
Prosečna starost obolelih u grupi sa uznapredovalim tumorom grlića je nešto niža u odnosu na pacijentkinje sa rano invazivnim karcinomima a objašnjenje je u činjenici da se kod mlađih osoba tumor brže razvija, te je bolest agresivnija. [5]

Tabela broj 1: FIGO klasifikacija karcinoma grlića

Tabela br 2. Godine starosti pacijentkinja

Tabela br 3. Vrste tretmana

Tabela br 4. Vreme preživljavanja pacijentkinja

Veličina tumora je u korelaciji sa nepovoljnom prognozom bez obzira da li je pacijentkinja tretirana operativno ili zračnom terapijom. [6] Zato je i stadijum IB podeljen, pa imamo tumore veličine do 4cm³ i preko te veličine. Kod naših ispitanica većina obolelih sa uznapredovalim tumorom grlića imala je tumorsku masu iznad 4cm³.
Važan prognostički faktor je zahvaćenost parametrija, posebno da li su zahvaćena medijalna ili lateralna. [7] Klinička procena zahvaćenosti parametrija često se ne poklapa sa operativnom, koja po pravilu pokazuje veću prožetost malignim tkivom i vrši se restadiranje iz manjeg ka većem FIGO stadijumu.
Zahvaćenost LŽ malignim tkivom je bitan elemenat prognoze. Petogodišnje preživljavanje kod operisanih radikalnom histerektomijom, bez metastatskih depozita u LŽ kreće se od 85 -95%, a kod pacijentkinja sa metastazama u limfnim nodusima od 45 - 55%, [8]. Ako je LŽ veća, prognoza je nepovoljnija. Značajno je gora prognoza za pacijentkinje kod kojih su zahvaćene paraaortalne LŽ, gde se petogodišnje preživljavanje kreće u granicama od 10 -20%.
Kod pacijentkinja lečenih radikalnom histerektomijom, nekoliko histoloških parametara je u korelaciji sa slabijom prognozom. Dubina stromalne invazije je u visokoj povezanosti sa pojavom malignih depozita u LŽ i sa javljanjem recidiva, a ujedno je u korelaciji sa faktorom progresije tumora, to jest limfovaskularnom invazivnošću. [9] Da bi ćelije mogle da rastu i razmnožavaju se, potrebno je da imaju priliv hranljivih materija, to omogućuje limfovaskularni sistem. Dokazano je da limfovaskularni sistem dopire do 3mm ispod bazalne membrane. Sa povećanjem dubine u stromi raste gustina limfovaskularne mreže i veća je verovatnoća za progresiju maligniteta.
Više studija su prezentovale da patohistologija tumora utiče na različito preživljavanje. [10] Multivarijantne analize su pokazale da adenokarcinomi veličine iznad 4 cm3 imaju nepovoljnu prognozu, jer daju udaljene metastaze.
Histološki gradus tumora je bitan parametar koji opisuje invazivnost tumora, a ujedno je značajan prognostički faktor za ishod oboljenja. U obe ispitivane grupe najzastupljeniji tumori su G2 stadijuma, mada u grupi sa uznapredovalim karcinomom grlića procentualno je dosta zastupljen i G3 podstadijum, koji je agresivniji i brže daje sekundarne depozite.
Rani invazivni tumori grlića se zbrinjavaju uglavnom operativnim tretmanom, a u zavisnosti od veličine tumora, patohistologije, histološkog gradusa, zahvaćenosti limfovaskularnog sistema lečenje se dopunjuje zračnom terapijom. Kod uznapredovalih tumora metoda izbora za lečenju je radikalna zračna terapija.
Metastaze i recidivi se većinom javljaju kod ispitanica sa uznapredovalim tumorom. Procentualno najviše metastaza se javljalo kod pacijentkinja koje su bile na simptomatskoj terapiji što je razumljivo, dok su recidivi najzastupljenije kod obolelih na zračnoj terapiji, jer i pored visoke doze jonizujućeg zračenja preostaju vitalne maligne ćelije koje sa vremenom obnavljaju malignitet.
Vreme preživljavanja je bitan parametar koji pokazuje adekvatnost odabranog tretmana i ono je značajno duže kod rano invazivnih tumora grlića, jer je bolest lokalizovana, a koristi se radikalan hirurški tretman, pa je i visoki procenat obolelih izlečen.
 

ZAKLJUČAK

Kako karcinom grlića spada u najmalignije tumore, potrebno je analizirati prognostičke faktore koji utiču kako u izboru vrste tretmana tako i u predviđanju budućeg razvoja oboljenja. Našim istraživanjem potvrđeno je da nepovoljnu prognozu daju: visok FIGO stadijum, mlađe osobe, veći inicijalni tumor, zahvaćena parametrija i LŽ, limfovaskularna invazija, veća dubina prodora malignih ćelija u stromu, patohistološki- adenokarcinom grlića, histološki gradus G3, rana pojava recidiva i metastaza. Pacijentkinje sa većim brojem nepovoljnih prognostičkih faktora zahtevaju kontinuirano praćenje. Da bi se poboljšali rezultati lečenja i produžilo vreme preživljavanja, akcenat treba staviti na sistematske preglede rizične populacije žena i na pravovremeno dijagnostikovanje maligniteta u početnoj fazi oboljenja.
 

LITERATURA

1. Landis SH, Murray T, Bolden S, and Wingo PA. Cancer statistics, 1999. CA Cancer J Clin 1999; 49: 8-31.
2. Burger MPM, Hollema H, Pieters WJLM, Schröder FP, and Quint WGV. Epidemiological evidence of cervical intraepithelial neoplasia without the presence of human papillomavirus. Br J Cancer 1996; 73: 831-6.
3. Averette HE, Nguyen HN, Donato DM, et al. Radical hysterectomy for invasive cervical cancer: a 25-year prospective experience with the Miami technique. Cancer 1993;71:1422.
4. Lanciano RM, Won M, Hanks GE. A reappraisal of the International Federation of Gynecology and Obstetrics staging system for cervical cancer. Cancer 1992;69:482.
5. Spanos WJ, King A, Keeney E, Wagner R, Slater JM. Age as a prognostic factor in carcinoma of the cervix. Gynecol Oncol 1989;35:66.
6. Alvarez RD, Potter ME, Soong SJ, et al. Rationale for using pathologic tumor dimensions and nodal status to subclassify surgically treated stage IB cervical cancer patients. Gynecol Oncol 1991;43:108.
7. Kovalic JJ, Perez CA, Grigsby PW, Lockett MA. The effect ovolume of disease in patients with carcinoma of the uterine cervix. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1991;21:905.
8. Kjorstad KE, Kjolvenstvedt A, Strickert T. The value of complete lymphadenectomy in radical treatment of cancer of the cervix, stage IB. Cancer 1984;54:2215.
9. Boyce JG, Fruchter RG, Nicastri AD, et all. Vascular invasion in stage I carcinoma of the cervix. Cancer 1984;53:1175.
10. Grugsby PW, Perez CA, Kuske RR, et al. Adenocarcinoma of the uterine cervix: lack of evidence for a poor prognosis. Radiother On 1988;12:289.