Varikoziteti jednjaka u cirozi jetre - prevencija krvarenja

Zoran Joksimović (1), Dušan Bastać (2)
(1) Internistička ordinacija "Joksimović", Bor, (2) Internistička ordinacija "Dr Bastać", Zaječar

UVOD

Portalni venski sistem prenosi u jetru oko 1500 ml krvi iz slezine, želuca, tankog i debelog creva. Opstrukcija protoka u ovom venskom slivu različite etiologije rezultuje povećanjem venskog portalnog pritiska. Kao odgovor na povećan venski pritisak, razvija se kolateralna venska cirkulacija ka sistemskim venama u težnji da se zaobiđe opstruiran krvni protok. Ove portosistemske kolaterale povezuju portalni venski sistem sa gornjom i donjom šupljom venom. Visok portalni pritisak je glavni uzrok razvoja portosistemskih kolaterala, ali i drugi faktori mogu biti uključeni - kao što je, na primer, proces aktivne angiogeneze. Najvažnije portosistemske anastomoze su gastroezofagealne kolaterale. Drenirajući krv ka veni, azigos ove kolaterale obrazuje ezofagealne varikozitete koje su odgovorne za najčešću komplikaciju portalne hipertenzije – masivno krvarenje iz gornjih partija digestivnog trakta [1]. Najčešći razlog (u oko 90% svih slučajeva) portne hipertenzije je ciroza jetre. Ciroza jetre je svetski problem. Sreće se u svim društvenim slojevima, rasama, dobnim grupama i u oba pola - mada je smrtnost kod muškaraca od ove bolesti dva puta češća neko kod žena. Najčešći uzroci ciroze jetre su alkoholizam i virusni hepatitis. Nisu pouzdani podaci koji govore o prevalenci i incidenci bolesti, jer je bolest često asimptomatska i otkrije se ponekad tek pri autopsiji. Na osnovu nalaza autopsije prevalenca ciroze je 4-10%, a incidenca 240 bolesnika na milion stanovnika godišnje [2]. Velike varikozitete koji predstavljaju realnu opasnost za krvarenje ima oko 20% bolesnika sa cirozom [3]. Prvo krvarenje se u oko 30% slučajeva završi smrtno. Od toga 8% umire u toku prva dva dana zbog nezaustavivog krvarenja, a preostali umiru tokom šest nedelja od početka krvarenja. U tom periodu do ponovnog krvarenja dolazi kod 40% bolesnika [4]. Rizik ponovnog krvarenja je najveći prvih pet dana, potom se postepeno smanjuje, da bi se posle šest nedelja izjednačio sa rizikom za prvo krvarenje [5]. Na rizik ponovnog krvarenja utiču stepen ciroze i veličina varikoziteta. Kod alkoholne ciroze se rizik povećava ukoliko bolesnik ne apstinira [6]. Jedna trećina pacijenata sa kompenzovanom i dve trećine sa dekompenzovanom cirozom jetre ima varikozitete pri dijagnostikovanju bolesti. U prve dve godine bolesti 8%, a posle 6 godina 30% bolesnika sa cirozom jetre godišnje de novo razvije varikozitete jednjaka. Rizik za pojavu krvarenja u prvoj godini posle identifikacije varikoziteta je 30%. Krvarenja iz varikoziteta jednjak čine 10% svih krvarenja iz gornjih delova gastrointestinalnog trakta [1].

PATOFIZIOLOGIJA PORTALNE HIPERTENZIJE
I KRVARENJA IZ VARIKOZITETA JEDNJAKA

Prema zakonima hemodinamike pritisak u slivu vene porte raste srazmerno protoku krvi i otporu u krvnim sudovima. Protok kroz ovaj sistem u nekim fiziološkim stanjima (npr. posle jela) poraste za 20%, ali se istovremeno zbog komplijanse krvnih sudova u zdravoj jetri smanji i otpor tako da vrednost pritiska ostaje u granicama normale. Kod bolesnika sa portnom hipertenzijom se zbog povećanog otpora u krvnim sudovima ispred jetre, u jetri i iza nje poveća pritisak u slivu vene porte. Novije studije ukazuju na ulogu endotelina –1 (ET-1) i azot monoksida (NO) u patogenezi portalne hipertenzije i varikoziteta jednjaka. ET-1 je snažan vazokonstriktor koji sintetišu sinusoidalne ćelije jetre. On dovodi do povećanog vaskularnog otpora u cirozi i do razvoja fibroze jetre. NO je vazodilatatorna supstanca koji se takođe sintetizuje u sinusoidalnim ćelijama. U cirozi jetre je sinteza NO smanjena a nivo enzima koji određuje njegovu sintezu (endothelial nitric oxide synthase-eNOS) snižen [1,7].
Pritisak u veni porte merimo venskom kateterizacijom. Normalno ovaj pritisak iznosi 5-10 mmHg. Pomoću slobodnog venskog hepatičkog pritiska FHVP (Free Hepatic Venous Pressure) i pritiska začepljene vene WHVP (Wedged Hepatic Venous Pressure) određujemo gradijent pritisaka vena jetre WHVP – FHVP = HPVG (Hepatic Pressure Venous Gradient) koji odgovara pritsku u veni porte [9]. Kod zdravih ljudi je HPVG < 5mmHg. Kada je HPVG>12 mmHg, portna hipertenzija postaje klinički značajna jer se pri toj vrednosti HPVG pojavljuju krvarenja iz varikoziteta.Stoga, u preventivnim nastojanjima kod tretiranja varikoziteta jednjaka težimo da pritisak u veni porte smanjimo ispod graničnog pritiska krvarenja, a to znači da se HPVG održava ispod 12 mmHg. [8,9,10].
Prema lokalizaciji patofiziološkog poremećaja koji dovodi do povećanja otpora, razlikujemo prehepatičnu, hepatičnu i posthepatičnu portnu hipertenziju. Hepatična hipertenzija se deli na:

• presinusoidnu (npr tromboza portalne vene, šistozomijaza, primarna bilijarna ciroza) - ovi poremećaji se karakterišu povišenjem portnog venskog pritiska ali normalnim WHVP
• sinusoidnu (npr ciroza) –karakteriše se povišenim HVPG I WHVP
• postsinusoidnu (npr Budd-Chiari syndrom, venookluzivne bolesti u kojima su aficirane centralne venule jetre), karakterističan je povišen WHVP [1,8].

DIJAGNOZA PORTALNE HIPERTENZIJE I VARIKOZITETA

Zbog velike smrtnosti (30-40%), pogoršanja prognoze i ishoda kod bolesnika posle prvog krvarenja iz varikoziteta, pravovremena dijagnoza portalne hipertenzije je veoma važna. Na portalnu hipertenziju i varikozitete jednjaka moramo pomisliti kod svakog bolesnika sa cirozom jetre. Bolesnici se u anamnezi najčešće žale na opštu slabost, malaksalost, oslabljen apetit i žućkastu prebojenost kože i beonjača. U kliničkom statusu nalazimo subikerus ili izraženi ikterus, hematome, spider-naevus-e po koži grudnohg koša i leđa, palmarni eritem dlanova, uvećanu čvrstu neravnu – čvornovatu jetru. Kada se radi o dekompenzovanoj cirozi jetre, konstatujemo otoke potkolenica, ascit i prepoznatljivu sliku "žabljeg trbuha" sa atrofijom muskulature ekstremiteta. Povećana slezina i proširene vene na trušnom zidu (često karakterističnog izgleda "caput medusae") su tipični znaci portalne hipertenzije [11]. U laboratorijskim nalazima bolesnika sa cirozom jetre su često povišeni enzimi jetre, sniženi albumin, povišeni globulini, produženo protrombinsko vreme. Kod bolesnika sa povećanom slezinom su prisutni znaci hipersplenizma (sa smanjenim brojem eritrocita, leukocita, trombocita). Ultrazvučni pregled sa color Doppler pregledom krvnih sudova, kao neinvazivna metoda, prva je od dijagnostičkih procedura koju indikujemo. On može pokazati tipične promene za portnu hipertenziju. Dijagnostička metoda izbora je gornja digestivna endoskopija (GDE) koja pokazuje, kako varikozne promene u jednjaku, tako i u kardiji i fundusu želuca pri inverznoj endoskopiji [12]. Poznati faktori rizika za krvareneje iz varikoziteta jednjaka su:

• Veličina varikoziteta – veći varikoziteti češće krvare, ali pacijent može iskrvariti i iz malih varikoziteta.
• Prisustvo endoskopskih crveno obojenih oznaka (cherry red spots)
• Stepen Child klasifikacije posebno u prisustvu ascitesa
• Aktivno uživanje alkohola
• Druge lokalne promene u jednjaku - pre svih reflluks ezofagitis, mada sam ezofagitis nema inicirajuću ulogu u krvarenju, ali produžuje krvarenje i otežava zaustavljanje krvarenja

Pošto je GDE invazivna metoda, a velike varikozitete koje predstavljaju rizik za krvarenje ima samo oko 20% bolesnika sa cirozom jetre, neki autori predlažu da se izvrši selekcija bolesnika kojima treba obavezno uraditi GDE. Predlaže se da se na endoskopiju obavezno upute bolesnici koji imaju sledeće kliničke, odnosno dijagnostičke karakteristike:

• Trombocitopenija < 100 x10⁹
• protrombinska aktivnost < 70%
• povećana slezina
• ultrazvučno meren prečnik v. porte > 13 mm.

Za ove kriterijume se smatra da su tipični za bolesnike sa velikim varikozitetima [3,13].

CILJ RADA

Cilj rada je da se pored patofiziologije portalne hipertenzije i krvarenja iz varikoziteta prikažu preventivni postupci za sprečavanje prvog krvarenja kao i postupci posle lečenja akutnog krvarenja u cilju sprečavanja ponovne hemoragije.

POSTUPCI ZA SPREČAVANJE
PRVOG KRVARENJA IZ VARIKOZITETA

Prvo krvarenje iz varikoziteta jednjaka možemo prevenirati medikamentozno i/ili endoskopski. Medikamentozno prvo krvarenje sprečavamo snižavanjem pritiska u v.porte. Trudimo se da lekove doziramo tako da HPVG bude ispod 12 mm Hg, ili da HPVG smanjimo za 20% u odnosu na polazne vrednosti pre lečenja. Neselektivni blokatori beta adrenergičnih receptora u monoterapiji ili u kombinaciji sa nitratima dugog dejstva, zadovoljavajuće snižavaju HPVG kod oko 60% bolesnika. Kod preostalih 40% pacijenata nisu dovoljno efikasni [14]. Od beta blokatora najčešće se koriste propranolol i nadolol. Oni dovode do smanjenja srčanog indeksa blokadom beta 1 receptora u srcu. U splanhničnim arterijama dovode do refleksne aktivacije alfa receptora, a istovremenom beta 2 blokadom se sprečava vazodilatacija. Kao konačni efekat dolazi do vazokonstrikcije u splanhničim arterijama što smanjuje protok u veni porte i na taj način dolazi do smanjenja pritiska u njoj [15]. Dozu beta blokatora je potrebno odrediti svakom bolesniku individualno i postepeno težiti povećanju doze. Povećavamo dozu leka dok ne postignemo srčanu frekvencu 55-60 otkucaja u minutu. Precizno se učinak beta blokatora određuje merenjem HPVG pre početka lečenja i tri meseca posle početka terapije. Kako je HPVG invazivna metoda i dostupna praktično samo u većim centrima, rutinski dozu beta blokatora određujemo prema srčanoj frekvenci. Beta blokatori smanjuju za oko 50% rizik od pojave prvog krvarenja [16]. Ukoliko se pri kontroli HPVG ne smanji ispod 12 mm Hg ili se ne smanji za 20%, potrebno je dodati i nitrate dugog dejstva. Nitrati dugog dejstva (Isosorbid-5-mononitrat i Isosorbid-dinitrat) snižavaju pritisak u venama jetre i portosistemskim kolateralama. Oni dovode do generalizovane vazodilatacije i refleksne kontrakcije splanhničnih arterija usled čega se smanji priv i pritisak u veni porte [17]. Nitrati su i donori vazodilatatora NO koji se u cirozi jetre sintetiše u manjoj meri nego u zdravoj jetri. Usled vazodilatacije se mogu razviti neželjeni efekti u smislu sisitemske hipotenzije koja može imati za posledicu i renalnu insuficijenciju. Kada se ima u vidu da je metabolički ekvilibrijum bolesnika sa cirozom jetre veoma labilan, onda je razumljivo koliko je važno dobro proceniti indikaciju i dozu nitrata u bolesnika sa cirozom jetre. Zato nitrati nisu prikladni kao monoterapija, već u kombinaciji sa beta blokatorima [18]. Kombinacija nitrata i beta blokatora je efikasnija u sprečavanju prvog krvarenja od monoterapije beta blokatorima. Tokom sedmogodišnjeg praćenja, incidenca krvarenja kod bolesnika na monoterapiji beta blokatorima iznosila je 29%. Kada se beta blokatori kombinuju sa nitratima, incidenca se smanji na 12%. Bitnih razlika u neželjenim efektima i smrtnosti među grupama nije bilo [19]. Veoma dobra alternativa medikamentoznom sprečavanju prvog krvarenja iz varikozioteta jednjaka je progarmirano endoskopsko lečenje varikoziteta kojima se postiže tromboza i skvčavanje varikoziteta. Ligiranje varikoziteta poslednjih godina preuzima primat pred sklerozacijom alkoholnim i drugim rastvorima. Prilikom sklerozacije, sklerozantno sredstvo- alkoholni rastvori (polidokanol, etanolamin) ili tkivni adheziv N-butyl-2-cyanoakrylat (Histoacryl) se ubrizga u šupljinu varikoziteta, te nastaje polimerizacioni čep koji zaustavlja krvarenje. Rezultatai embolizacije Histoacryl-om su bolji nego sa alkoholnim rastvorima naročito kod bolesnika sa velikim varikozitetima i napredovalom cirozom, a ogledaju se u manjoj smrtnosti i ređim recidivima krvarenja. Prilikom ligiranja varikoziteta komplikacije su ređe i manje ozbiljne u odnosu na komplikacije pri sklerozaciji [12]. Metaanlize kliničkih studija su pokazale da je za sprečavanje prvog krvarenja programirana ligacija varikoziteta efikasnija od terapije beta blokatorima. Smrtnost je jednaka nezavisno od metode. Programirano ligiranje se preporučuje bolesnicima sa velikim varikozitetima koji ne podnose lečenje beta blokatorima.[20]

POSTUPCI ZA SPREČAVANJE
PONOVNOG KRVARENJA IZ VARIKOZITETA

Smrtnost usled krvarenja iz varikoziteta je najveća neposredno posle krvarenja. Sa proticanjem vremena se smanjuje. Najčešće se ponovi krvarenje posle dve nedelje od prvog krvarenja i do šeste nedelje se dogodi 65% svih ponovljenih krvarenja. Kod bolesnika sa cirozom jetre se verovatnoća ponovne pojave krvarenja izjednači sa statističkom verovatnoćom prvog krvarenja [21]. Zbog visoke smrtnosti pri ponovljenom krvarenju potrebno je preduzeti mere da se rizik ponovne pojave krvarenja smanji. I kod ove grupe pacijenata beta blokatori značajno smanjuju mogućnost ponovnog krvarenja i dugoročno poboljšavaju preživljavanje. Rezultati su bolji što su komplikacije osnovne bolesti manje [22]. Hemodinamsko praćenje merenjem HPVG monoterpija beta blokatorima smanjuje HPVG na zadovoljavajući nivo u 38% bolesnika. Beta blokatorima možemo dodati i nitrate dugog dejstva. Kombinacija beta blokatora i nitrata snižavala je HPVG na zadovoljavajući nivo u 59% bolesnika [23]. Pri kombinovanom lečenju bilo je više neželjenih efekata. Preživljavanje bolesnika se nije bitno razlikovalo u prve tri godine. Posle treće godine preživljavanje je veće u grupi bolesnika na kombinovanoj terapiji [24].
Za sprečavanje ponovnog krvarenja varikoziteta jednjaka koristimo i programirano endoskopsko skleroziranje, odnosno ligiranje varikoziteta. Sklerozaciju izvodimo u nekoliko navrata u razmaku od 7-14 dana. Obično se postupak ponavlja 4-6 puta, dok se ne skleroziraju svi varikoziteti. Sklerozacija kao komplikaciju može imati stenozu jednjaka usled zarastanja ulkusa koji nastaju posle sklerozacije [25]. Kako varikozioteti posle sklerozacije recidiviraju u 50-70% slučajeva, ezofagoskopiju i sklerozaciju je potrebno ponavljati na 6-12 meseci. Programirano ligiranje varikoziteta se takođe ponavlja (obično 3-4 puta) sa razmakom od nekoliko nedelja dok se ne odstrane svi varikoziteti. Komplikacije kod ligiranja su ređe u odnosu na sklerozaciju. Obično su to površinski ulkusi, a samo retko suženja jednjaka [26]. Nedostatak programiranog ligiranja varikoziteta su česti rani recidivi varikoziteta, jer ligatura ne može da obuhvati i paraezofagealne vene iz kojih se razvijaju novi varikoziteti. Uprkos tome, ligiranje ima prednost nad sklerozacijom i preporučuje se kao kao endoskopski metod izbora za sprečavanje ponovnog krvarenja varikoziteta jednjaka [27]. Prilikom sklerozacije sklerozantno sredstvo izaziva trombozu i paraezofagealnih vena, pa stoga neki autori predlažu kombinovano endoskopsko lečenje ligiranjem i sklerozacijom malim količinama sklerozantnog rastvora. Pri ovom kombinovanju tehnika, manje je teških komplikacija nego kada se koristi samo sklerozacija [28]. Razlike u učestalosti recidiva krvarenja nije bilo. Nešto je češća pojava stenoza jednjaka, nego u grupi lečenih samo ligiranjem [29].
Jedna od mogućnosti za prevenciju ponovnog krvarenja iz varikoziteta jednjaka je programirano postavljanje transjugularnog intrahepatičnog portosistemski shunt-a (TIPS) čime se postiže smanjenje pritiska u v.porte. Apsolutne kontraindikacije za TIPS su: popuštanje desnog srca, teška insuficijencija jetre i teška portosistemska encefalopatija. Kod oko 20% bolesnika posle dve godine dolazi do stenoze i/ili okluzije, ili otkazivanja stenta sa posledičnim ponavljanjem krvarenja iz varikoziiteta. Većina ovih slučajeva se rešava interventnim radiološkim zahvatima: rekanalizacijom postojećeg, ili postavljanjem novog stenta. Noviji modeli stentova koji su obloženi plastičnim materijalima su postojaniji i ređe otkazuju [30]. Protok kroz stent je potrebno redovno kontrolisati ultrazvučnim merenjem pomoću pulsnog kolor Dopplera [31]. TIPS u cilju sprečavanja ponavljanja krvarenja se preporučuje bolesnicima sa uznapredovalom cirozom jetre kod kojih druge metode nisu bile efikasne, ukoliko su kandidati za transplataciju jetre [32].
Sprečavanje ponovnog krvarenja hirurškim uspostavljanjem "šantova" može biti dobro rešenje za bolesnike sa dobro očuvanom funkcijom jetre. Ove operacije prate česte postoperativne komplikacije i visok mortalitet. Bolji rezultati sa manje komplikacija se postižu stvaranjem selektivnih "šantova" koji delimično očuvaju protok kroz venu porte [33]. Kod bolesnika koji imaju trombozu vene porte ili lienalne vene i stoga nisu kandidati za TIPS ili hirurško uspostavljanje "šantova", a imaju dobro očuvanu funkciju jetre, sprečavanje ponovnog kirvarenja iz varikoziteta moguće je pokušati devaskularizacijom ezofagogastričnog prelaza po metodi "Sugiura" [34].
Visok mortalitet prilikom krvarenja iz varikoziteta jednjaka je uzrok intenzivnih istraživanja novih terapeutskih mogućnosti na polju prevencije krvarenja. Pokušaji kombinovanja ligiranja i koagulacije varikoziteta argonskom plazmom nagoveštavaju da ova metoda može biti uspešna jer pokazuje bolje rezultate nego kada se samo koristi ligiranje [35].
Antagonist endotelinskih receptora Bosetanje je, u ispitivanjima na perfuzionom modelu cirotične jetre, pokazao sniženje pritiska u v.porte za 20%. Ova istraživanja otvaraju nove perspektive u sprečavanju krvarenja iz varikoziteta jednjaka [36].
Velika pažnja se usmerava na vazodilatator azot oksid NO. Interesantan je eksperiment sa izmenjenim adenovirusima koji su genetičkim inženjeringom kreirani tako da stvaraju veliku količinu NO-sintaze. Posle iniciranja virusa došlo je do značajnog, ali kratkotrajnog sniženja pritiska u v.porte [37].
Mnoga istraživanja su usmerena na otkrivanje novih supstanci koje utiču na pritisak u v.porte. U bolesnika sa cirozom jetre aktiviran je system rennin-angiotenzin-aldosteron. Zato su mnoga istraživanja usmerena na ispitivanje angotenzin konvertaze i inhibitora angiotenzina II na pritisak u veni porte i na njihovu moguću upotrebu u sprečavanju krvarenja iz varikoziteta. Upotrebu ovih supstanci ograničavaju njihovi neželjeni efekti, pre svega pojava hipotenzije i pogoršanje bubrežne funkcije. Utvrđeno je da angiotenzin II izaziva kontrakciju i proliferaciju aktiviranih zvezdastih ćelija jetre, i time povećava sintezu fibrina, ubrzavajući process fibroze i ciroze jetre [38]. Blokator angiotenzinskih receptora losartan inhibira kontrakciju i smanjuje proliferaciju aktiviranih zvezdastih ćelija jetre. Pored toga što snižava pritisak u v.porte, smanjuje sintezu fibrina i koči process fibroze i ciroze jetre [39]. Utvrđeno je, takođe, da je inhibitor angiotenzin konvertirajućeg enzima kaptopril primenjen kod pacova, značajno usporio napredovanje fibroze jetre izazvane podvezivanjem žučnih vodova [40]. Slične efekte pokazuje i metabolit spironolaktona canrenon [41].
Sprovode se i istraživanja sa lekovima iz grupe agonista i antagonista adrenergičnih receptora, ali su ograničenja slična kao kod lekova koji deluju na system rennin-angiotenzin-aldosteron. Blokator alfa 1 adrenergičnih receptora prazosin je, u kombinaciji sa propranololom, efikasno snizio PVPG, čak efikasnije nego kombinacija propranolola i dugodelujučih nitrata, ali sa znatno više nuzpojava [42,43]. Carvedilol, jedan od novijih beta blokatora, koji ima i osobinu alfa blokade, vrlo efikasno snižava pritisak u v.porte, ali njegovu upotrebu često prati nepoželjna izražena sistemska hipotenzija. U toku su kliničke studije koje treba da objektivno pokažu njegovo mesto u sprečavanju krvarenja iz varikoziteta jednjaka. Za sada se preporučuje upotreba malih doza koje se mogu povećavati u zavisnosti od vrednosti sistemskog krvnog pritiska [4].
Iako kliničke studije nisu potvrdile hipotezu da je bakterijska infekcija inicijalni momenat u krvarenju iz varikoziteta jednjaka, neki autori smatraju da je u cirozi jetre smislena preventivna uloga antibiotika u kombinaciji sa drugim vazoaktivnim lekovima [45].

ZAKLJUČCI

Sa pojavom krvarenja iz varikoziteta jednjaka u bolesnika sa cirozom jetre, prognoza ishoda bolesti se značajno pogorša. Zbog toga je sprečavanje prvog krvarenja varikoziteta jednjaka kod bolesnika sa cirozom jetre vrlo važno. Rezuultati kliničkih studija su pokazali da je u tom cilju upotreba beta blokatora propranolola i nadolola najprikladnija. Ako nema neželjenih efekata, bolesnik mora ove lekove uzimati doživotno. Posle zbrinjavanja akutne hemoragije nastavljamo sa prevencijom ponovnog krvarenja iz varikoziteta jednjaka. U tom cilju, ako beta blokatori nisu dovoljni, kombinujemo ih nitratima dugog dejstva. Kriterijum za uvođenje nitrata je merenje HPVG koji mora biti ispod 12 mmHg, ili 20% niži od početne vrednosti. Ukoliko nam ova metoda nije dostupna, za korekciju doze oslanjamo se na kliničke parametre. Programirano endoskopsko lečenje sklerozacijom i ligiranjem varikoziteta takođe možemo dopuniti medikamentoznom terapijom vazoaktivnim lekovima. Uporedne analize pokazuju da su komplikacije endoskopske terapije češće pri sklerozaciji. Stoga, savremene kliničke studije ligiranje varikoziteta proglašavaju metodom izbora u prevenciji krvarenja iz varikoziteta jednjaka. Postavljanje TIPS za sprečavanje ponovljenog krvarenja iz varikoziteta se preporučuje bolesnicima sa cirozom jetre koji su kandidati za transplantaciju jetre. Hirurško izvođenje "šanta" se predlaže bolesnicima koji imaju dobro očuvanu funkciju jetre, a zbog etiologije portalne hipertenzije nisu kandidati za TIPS.
Intenzivno se istražuju nove mogućnosti za prevenciju i lečenje varikoziteta jednjaka. Dobri rezultati pojedinih eksperimantalnih studija čekaju kliničku potvrdu.

LITERATURA

1. Samy A Azer Esophageal Varices http://www.emedicine.com/med/topic745.htm
2. Kuntz E, Kuntz HD. Hepatology - principles and practice. Berlin, Heidelberg, New York: Springer-Verlag; 2002.
3. Chalasani N, Imperiale TF, Ismail A, Sood G, Carey M, Wilcox CM, et al. Predictors of large esophageal varices in patients with cirrhosis. Am J Gastroenterol 1999; 94(11): 3285-91.
4. Gorjup B Zdravljenje in preprečevanje kvavitve varic požiralnika Pregledni prispevek http://www.vestnik.szd.si/st5-5/st5-5-311-316.htm
5. D'Amico G, Garcia-Pagan JC, Luca A, Bosch J. Hepatic vein pressure gradient reduction and prevention of variceal bleeding in cirrhosis: a systematic review.Gastroenterology. 2006 Nov;131(5):1611-24.
6. De Franchis R, Primignani M. Why do varices bleed? Gastroenterology Clin N Am 1992; 21: 85-101.
7. Groszmann RJ, Glickman M, Blei AT, Storer E, Conn HO. Wedged and free hepatic venous pressure measured with a balloon catheter. : Gastroenterology. 1979 Feb;76(2):253-8.
8. Glišić Lj ,Perišić V,Davčev P,Hadžić N,Satler J.Gastroenterologija “Naučna Knjiga “ Beograd 1990. str 348-350
9. Garcia-Tsao G, Groszmann RJ, Fisher RL, Conn HO, Atterbury CE, Glickman M. Portal pressure, presence of gastroesophageal varices and variceal bleeding. Hepatology 1985; 5: 419-24.
10. Sherman IA, Dlugosz JA, Barker F, Sadeghi FM, Pang KS. Dynamics of arterial and portal venous flow interactions in perfused rat liver: an intravital microscopic study. Am J Physiol 1996; 271(1Pt1): G201-10
11. Popović O Gastroenterologija u sto lekcija “Savinac” Beograd 1995. str 227-229
12. Teodorović J,Jereb B GASTROENTEROLOGIJA I deo Excelsior ,Beograd 1997
13. Schepis F, Camme C, Niceforo D, Magnano A, Pallio S, Cinquegrani M, et al. Which patients should undergo endoscopic screening for esophageal varices detection? Hepatology 2001; 33: 333-8.
14. Merkel C, Bolognesi M, Sacerdoti D, Bombonato G, Bellini B, Bighin R, et al. The hemodynamic response to medical treatment of portal hypertension as a predictor of clinical effectiveness in the primary prophylaxis of variceal bleeding in cirrhosis. Hepatology 2000; 32: 930-4.
15. Hillon P, Lebrec D, Munoz C, Jungers M, Goldfarb G, Benhamou JP. Comparison of the effects of a cardioselective and a nonselective beta-blocker on portal hypertension in patients with cirrhosis. Hepatology 1982; 2: 528-31.
16. Sharara AI, Rockey DC. Gastroesophageal variceal hemorrhage. N Engl J Med 2001; 345: 669-81.
17. Escorsell A, Feu F, Bordas JM, Garcia-Pagan JC, Luca A, Bosch J, et al. Effects of isosorbide-5-mononitrate on variceal pressure and systemic and splanchnic haemodynamic in patients with cirrhosis. J Hepatol 1996; 24: 423-9.
18. Angelico M, Lionetti R. Long-acting nitrates in portal hypertension: to be or not to be? Dig Liver Dis 2001; 33: 205-11.
19. Merkel C, Marin R, Sacerdoti D, Donada C, Cavallarin G, Torboli P, et al. Long term results of a clinical trial of nadolol with or without isosorbide mononitrate for primary prophylaxis of variceal bleeding in cirrhosis. Hepatology 2000; 31: 324-9.
20. Imperiale TF, Chalasani N. A meta-analysis of endoscopic variceal ligation for primary prophylaxis of esophageal variceal bleeding. Hepatology 2001; 33: 802-7.
21. Smith JL, Graham DY. Variceal hemorrhage: a critical evaluation of survival analysis. Gastroenterology 1982; 82: 968-73.
22. Bernard B, Lebrec D, Mathurin P, Opolon P, Poynard T. Beta-adrenergic antagonists in the prevention of gastrointestinal rebleeding in patients with cirrhosis: a meta-analysis. Hepatology 1997; 25: 63-70.
23. Bureau C, Peron JM, Alric L, Morales J, Sanchez J, Barange K, et al. "A La Carte" treatment of portal hypertension: Adapting medical therapy to hemodynamic response for the prevention of bleeding. Hepatology 2002; 36: 1361-6.
24. Gournay J, Masliah C, Martin T, Perrin D, Galmiche JP. Isosorbide mononitrate and propranolol compared with propranolol alone for the prevention of variceal rebleeding. Hepatology 2000; 31: 1239-45.
25. Santambrogio R, Opocher E, Costa M, Bruno S, Ceretti AP, Spina GP. Natural history of a randomized trial comparing distal spleno-renal shunt with endoscopic sclerotherapy in the prevention of variceal rebleeding: a lesson from the past.
    World J Gastroenterol. 2006 Oct 21;12(39):6331-8
26. Waked I, Korula J. Analysis of long-term endoscopic surveillance during follow-up after variceal sclerotherapy from a 13-year experience. Am J Med 1997; 102: 192-9.
27. Young MF, Sanowski RA, Rasche R. Comparison and characterization of ulcerations induced by endoscopic ligation of esophageal varices versus endoscopic sclerotherapy. Gastrointest Endosc 1993; 39: 119-22.
28. Dagher L, Burroughs A. Variceal bleeding and portal hypertensive gastropathy. Eur J Gastroenterol Hepatol 2001; 13: 81-8.
29. Singh P, Pooran N, Indaram A, Bank S. Combined ligation and sclerotherapy versus ligation alone for secondary prophylaxis of esophageal variceal bleeding: a meta-analysis. Am J Gastroenterol 2002; 97: 623-9.
30. Ong JP, Sands M, Younossi ZM. Transjugular intrahepatic portosystemic shunts (TIPS): a decade later. J Clin Gastroenterol 2000; 30: 14-28.
31. Ferguson JM, Jalan R, Redhead DN, Hayes PC, Allan PL. The role of duplex and colour Doppler ultrasound in the follow-up evaluation of transjugular intrahepatic portosystemic stent shunt (TIPSS). Br J Radiol 1995; 68: 587-9.
32. Rosch J, Keller FS. Transjugular intrahepatic portosystemic shunt: present status, comparison with endoscopic therapy and shunt surgery, and future prospectives.World J Surg 2001; 25: 337-45.
33. Orozco H, Mercado MA. The evolution of portal hypertension surgery: lessons from 1000 operations and 50 years' experience. Arch Surg 2000; 135: 1389-93.
34. Selzner M, Tuttle-Newhall JE, Dahm F, Suhocki P, Clavien PA. Current indication of a modified Sugiura procedure in the management of variceal bleeding. J Am Coll Surg 2001; 193: 166-73.
35. Cipolletta L, Bianco MA, Rotondano G, Marmo R, Meucci C, Piscopo R. Argon plasma coagulation prevents variceal recurrence after band ligation of esophageal varices: preliminary results of a prospective randomized trial.Gastrointest Endosc 2002; 56: 467-71.
36. Sogni P, Moreau R, Gomola A, Gadano A, Cailmail S, Calmus Y, et al. Beneficial hemodynamic effects of bosentan, a mixed ET(A) and ET(B) receptor antagonist, in portal hypertensive rats. Hepatology 1998; 28: 655-9.
37. Fevery J, Roskams T, Van de Casteele M, Omasta A, Janssens S, Desmet V, et al. NO synthase in the liver: prospects of in vivo gene transfer. Digestion 1998; 59 Suppl 2: 58-9.
38. Garcia-Tsao G: Angiotensin II receptor antagonists in the pharmacological therapy of portal hypertension: a caution. Gastroenterology 1999 Sep; 117(3): 740-2
39. Bataller R, Gines P, Nicolas JM, Gorbig MN, Garcia-Ramallo E, Gasull X, et al. Angiotensin II induces contraction and proliferation of human hepatic stellate cells. Gastroenterology 2000; 118: 1149-56.
40. Jonsson JR, Clouston AD, Ando Y, Kellemen LI, Horn MJ, Adamson MD, et al. Angiotensin-converting enzyme inhibition attenuates the progression of rat hepatic fibrosis. Gastroenterology 2001; 121: 148-55.
41. Caligiuri A, De Franco RM, Romanelli RG, Gentilini A, Meucci M, Failli P, et al. Antifibrogenic effects of canrenone, an antialdosteronic drug, on human hepatic stellate cells. Gastroenterology 2003; 124: 504-20.
42. Albillos A, Garcia-Pagan JC, Iborra J, Bandi JC, Cacho G, Perez-Paramo M, et al. Propranolol plus prazosin compared with propranolol plus isosorbide-5-mononitrate in the treatment of portal hypertension. Gastroenterology 1998; 115: 116-23.
43. Wang HM, Lo GH, Chen WC, Tsai WL, Chan HH, Cheng LC, Hsu PI, Lai KH. Comparison of endoscopic variceal ligation and nadolol plus isosorbide-5-mononitrate in the prevention of first variceal bleeding in cirrhotic patients.
    J Chin Med Assoc. 2006 Oct;69(10):453-60.
44. Tripathi D, Therapondos G, Lui HF, Stanley AJ, Hayes PC. Haemodynamic effects of acute and chronic administration of low-dose carvedilol, a vasodilating beta-blocker, in patients with cirrhosis and portal hypertension. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16: 373-80.
45. Goulis J, Patch D, Borroughs AK. Bacterial infection in the pathogenesis of variceal bleeding. Lancet 1999; 353: 139-42.

Adresa autora:
Zoran Joksimović
Cara Lazara 12, 19210 Bor
Tel. 030/439-606, e-mail: joksaz@ptt.yu

Rad predat: 17.8.2006.
Rad prihvaćen: 7.2.2007.
Elektronska verzija objavljena: 8.5.2007.