Glasilo Podružnice Srpskog lekarskog društva Zaječar

 Godina 2007     Volumen 32     Broj 1
[ Home ] [ Gore/Up ][ <<< ] [ >>> ]
UDK: 612.32/.33 ISSN 0350-2899, 32(2007) 1 p. 46-51
   
Pregledni članak

Uloga azot monoksida (NO) u gastrointestinalnom traktu (GIT)

Snežana N. Tepavčević (1), Slobodan R. Milovanović (2,3), Esma R. Isenović (1)
(1) Institut za nuklearne nauke "Vinča", Laboratorija za molekularnu biologiju i endokrinologiju, Laboratorija za radiobiologiju i molekularnu genetiku, Vinča (2) Institut za biološka istraživanja "Siniša Stanković", Beograd, (3) Medicinski fakultet, Foča, Istočno Sarajevo, Bosna i Hercegovina

  
 

 

  
  Sažetak:
NO je veoma bitan inhibitorni neurotransmiter u GIT-u koji se oslobađa iz neadrenergičkih i neholinergičkih neurona. NO deluje kao unutar i ekstraćelijski signalni molekul u vaskularnim i glatkim mišić-nim ćelijama GIT-a, i važan je medijator u brojnim fiziološkim i patofiziološkim stanjima. NO se sintetiše iz L-arginina pod dejstvom enzima azot monoksid sintetaze (NOS). NOS je lokalizovana u nitrergičkim neuronima u GIT-u, ali može se sintetisati i u drugim ćelijskim tipovima, kao što su glatke mišićne ćelije. Najšire prihvaćeno delovanje NO-a u crevu je relaksacija glatkih mišića putem aktivacije solubilne forme guanilil ciklaze i akumulacije cikličnog guanozin monofosfata (cGMP). U glatkim mišićima GIT-a, NO i donori NO izazivaju različite efekte: kontrakciju, relaksaciju praćenu kontrakcijom i kontrakciju praćenu relaksacijom, što zavisi od tipa NO donora, tkiva i vrste. Ekscitatorni efekt NO-a obuhvata holinergičke motorne neurone. Višestruko delovanje NO-a sugeriše da se manipulacijom NO sistema može uticati na enteričke motorne reflekse, kao i na peristaltiku tankog creva. Visoke koncentracije NO-a mogu oštetiti intestinalne epitelne ćelije, za šta je odgovoran cGMP. Odsustvo nitrergičke inervacije je pokazano u gastrointestinalnim tkivima pacijenata sa različitim bolestima, kao što su Ahalazija i Hirschsprungsova bolest.
Ključne reči: azot monoksid, gastrointestinalni trakt, azot monoksid sintetaza, ciklični guanozin monofosfat

Napomena: sažetak na engleskom jeziku
Note: summary in English		  
     
 

UVOD

Glatki mišići GIT-a su inervisani holinergičkim ekscitatornim nervima, nitrergičkim inhibitornim nervima i neadrenergičkim neholinergičkim (NANC) nervima [1]. NO je poznat kao medijator kojeg oslobađa široko rasprostranjena mreža neuro-na sa prevashodno NANC aktivnošću [2].
Endogeni NO se sintetiše iz L-arginina pod dejs-tvom enzima azot monoksid sintetaze (NOS), pri čemu se oslobađa L-citrulin [3]. NOS iz endoteli-jalnih ćelija (eNOS) i neurona (nNOS) su konstitu-tivno eksprimirani enzimi, čija je aktivnost stimuli-sana povećanjem koncentracije ekstraćelijskog kal-cijuma (Ca2+). Inducibilna NOS (iNOS) je Ca2+-nezavisna, i aktivira se citokinima uključenim u procese inflamacije (npr. u Gram negativnom endotoksičnom šoku) [4, 5, 6].
NO je nosilac reaktivnog elektronskog para, koji podleže oksidativnom procesu, pri čemu se formira-ju mnogo aktivniji intermedijerni produkti, kao što je npr. peroksinitrit (ONOO-). ONOO- je sposoban za toksičnu nitrozilaciju i/ili nitraciju nekih aminokiselinskih ostataka proteina, kao što su tirozin i cistein [7]. NO, za razliku od drugih intraćelijskih molekula, slobodno difunduje kroz ćelijsku mem-branu i može uticati na brojne biosintetske, metaboličke i signalne procese kao i na procese membranskog transporta [8]. NO ima varijabilni poluživot u biološkom miljeu, što zavisi od njegove koncentracije, kao i od koncentracije kiseonika i drugih sup-stanci [8, 9].
U objašnjenju molekularnih mehanizama nastanka mnogih fizioloških i patofizioloških stanja, mehanizmi regulacije, kao i sama uloga NOS-a imaju poseban značaj, uključujući posebno ulogu NO-a u apoptozi [10], angiogenezi [11], peristaltici [12], reprodukciji [13], zaceljenju površinskih rana [14], kontrakciji poprečno prugastih mišića [15], oslobađanju Ca2+ iz sarkoplazmatičnog retikuluma [16], metabolizmu glukoze [17], aktivaciji mastocita [18], funkciji srca [19, 20] i vaskularnoj relaksaciji [20]. U GIT-u, NO ima važnu ulogu u motilitetu, posebno u nervno posredovanim relaksacijama pilorusa, jejunuma, kolona i unutrašnjeg analnog sfinktera [21]. Takođe, NO deluje na unutar- i ekstraćelijske signalne molekule u glatkim mišićima GIT-a i važan je medijator u brojnim fiziološkim i inflamatornim procesima [4, 5, 6, 22].

LOKALIZACIJA NOS U GI TRAKTU

Enzim NOS je lokalizovan imunocitohemijskom metodom, primenom specifičnih antitela koja prepoznaju nNOS u GIT-u pacova [23], zamorčića [24], psa [25] i ljudi [26]. U longitudinalnim miši-ćima sa mijenteričkim pleksusom ileuma pacova, potvrđeno je prisustvo nNOS [27], ali ne i iNOS i eNOS, tako da se smatra da je nNOS odgovorna za sintezu nitrergičkog transmitera u ovom tkivu [28]. U pojedinim delovima GIT-a, u glatkim mišićnim ćelijama, detektovana je specifična forma konstitutivne NOS [29]. mRNA nNOS u glatkim mišićnim ćelijama u GIT-u [30] se razlikuje od mRNA NOS u glatkim mišićnim ćelijama u krvnim sudovima u kojima je nađena iNOS [31].

MOLEKULARNI MEHANIZMI DELOVANJA NO U GIT-U

Tokom trajanja intestinalne peristaltike mijenterički neuroni stvaraju akcioni potencijal, pri čemu rezultujući influks Ca2+ aktivira kalmodulin, koji podstiče stimulaciju nNOS-a [32]. NO se oslobađa iz presinaptičkih nervnih završetaka i u mijenteričkim glatkim mišićima aktivira solubilnu formu guanilil ciklaze (sGC), da sintetiše ciklični guanozin mono-fosfat (cGMP) [33, 34]. Akumulacija cGMP-a u glatkim mišićnim ćelijama stimuliše cGMP-zavisnu protein kinazu (cGK) koja aktivira specifične kalijumove (K+) kanale i time hiperpolariše mišiće [35] (Šema br. 1). Imunocitohistometrijskom metodom detektovano je prisustvo cGK u kontraktilnim elementima ileuma pacova, u kojima cGK ima važnu ulogu. Takođe, enzim cGK je detektovan i u cirkularnom i longitudinalnom glatkomišićnom sloju muskularis externa, dok je u lamini muscularis mucosae detektovana izoforma cGK-Iβ [36]. Posredstvom ovih mehanizama NO igra ključnu ulogu u intestinalnoj peristaltici [35].
Drugi potencijalni mehanizam delovanja NO u GIT-u se odnosi na uticaje NO-a u otvaranju K+-kanala, koji posreduju u hiperpolarizacionom odgovoru na inhibitornu neurotransmisiju [37] (Šema br.1). Najmanji deo relaksacije indukovane NO-om je posledica: a) hiperpolarizacije membranskog potencijala, b) inhibicije električne aktivnosti i c) redukcije influksa Ca2+ kroz voltažno zavisne Ca2+-kanale [38]. Aktivacija K+-kanala se može indukovati direktnom stimulacijom uz posredstvo NO ili indirektno, uključivanjem cGMP-generišućeg sistema [39, 40], što omogućava da biohemijski i električki mehanizmi koegzistiraju i zajedno posreduju u inhibitornim efektima NO [37].
Od važnosti je takođe napomenuti da NO može smanjiti koncentraciju unutar ćelijskog Ca2+, ili smanjiti osetljivost kontraktilnih elemenata na Ca2+, što rezultira u relaksaciji glatkih mišića [41]. Relaksantno delovanje NO, takođe, može biti usled inhibicije oslobađanja neurotransmitera acetilholina i supstance P [42].

EFEKTI NO-a NA GLATKE MIŠIĆE GIT-a

Endogeni NO igra ključnu ulogu u kontroli gastro-intestinalnog motiliteta i koordinira relaksaciju i kontrakciju glatko mišićnih ćelija. NO oslobođen iz NANC nerava i iz vaskularnog endotelijuma pojačava vazodilataciju i povećava protok krvi u mukozi [43]. Dokazano je da - egzogeni NO oponaša relaksatorni efekt nitrergičkog transmitera ali da, s druge strane, smanjuje relaksaciju prouzrokovanu endogenim NO [44]. U glatkim mišićima GIT-a, NO, kao i donori NO, izazivaju različite odgovore, u koje su uključene relaksacija, kontrakcija, relaksacija praćena kontrakcijom ili kontrakcija praćena relaksacijom, što zavisi od tipa NO donora, tkiva i vrste [45].
 

  
  Šema br. 1: Mehanizam delovanja neurogenog NO u GIT-u. NO iz nervne ćelije difunduje do susedne glatko mišićne ćelije i povećava koncentraciju cGMP-a, putem aktivacije sGC. Akumulacija cGMP-a aktivira cGK, što dovodi do aktivacije K+-kanala, što prouzrokuje hiperpolarizaciju, odnosno relaksaciju mišićne ćelije. NO može direktno aktivirati K+- kanale i dovesti do relaksacije.
Pune linije predstavljaju stimulaciju, a ispekidane inhibiciju. GTP, guanozin trifosfat; MP, metilensko plavilo.		  
     
  Najšire prihvaćeno delovanje NO-a u crevu je uticaj NO-a na relaksaciju glatkih mišića [46], direktnim inhibitornim delovanjem NO-a na intestinalne mišiće GIT-a [47, 48]. Pored toga, NO takođe prouzrokuje i kontrakcije posredovane acetilholinom [49], i pored činjenice da je stimulusima izazvano oslobađanje acetilholina i tahikinina iz enteričkih neurona inhibirano NO-om [50]. Kontraktilni efekt natrijum nitroprusida (NaNP), vazodilatatora i donora NO-a, na longitudinalne mišiće ileuma zamorčića je u skladu sa sposobnošću egzogenog NO-a da kontrahuje ileum zamorčića [49]. Ekscitatorno delovanje NaNP-a na enteričke neurone najverovatnije je posledica stimulacije ekscitatornih motornih puteva ili delovanja tonično oslobođenih ekscitatornih neurotransmitera [51, 52]. Metilensko plavilo, koje je inhibitor sGC, ne utiče na kontrakcije prouzrokovane NaNP-om, ali značajno inhibira relaksaciju [53], usled inhibicije sGC [54, 55]. Literaturni podaci ukazuju da NaNP može stimulisati peristaltiku [56] i da inhibira enteričke motorne reflekse [57] i peristaltičku aktivnost [58]. Pokazano je da u fiziološkim uslovima, intestinalni motilitet nije kontrolisan tonički oslobođenim NO-om. Povišena koncentraci-ja NO-a u nekim patofiziološkim uslovima, kao što je npr. sepsa može modulirati spontane kontrakcije [59]. Ovo višestruko delovanje NO-a sugeriše da manipulacija NO sistemom utiče na enteričke motorne reflekse i peristaltiku tankog creva na kompleksan način [52, 60].

NITRERGIČKA NEUROTRANSMISIJA I GAS-TROINTESTINALNA PATOLOGIJA

Poslednjih godina nitrergička neurotransmisija je privukla naučno interesovanje za izučavanje oštećenja nitrergičke inervacije u GIT-u. NO je važan medijator procesa koji deluju na intestinalni motilitet udružen sa mukoznom permeabilnošću i oštećenjima [61]. Inkubacija intestinalnih epitelnih ćelija visokim koncentracijama donora NO-a, rezultira povećanjem stepena ćelijske oštećenosti (smanjuje se vijabilnost epitelnih ćelija) [62]. Literaturni podaci ukazuju da je cGMP potencijalni medijator ćelijskog oštećenja u ileumu [63, 64], pri čemu inhibitori cGMP-fosfodiesteraze tipa 5, kao što je zaprinast [65], povećavaju stepen NO-uzrokovanog oštećenja, a da inhibitori sGC-a redukuju oštećenja indukovana delovanjem NaNP-a [64]. Takođe, pokazano je da NO u dozi manjoj od 1 μM izaziva oštećenja koja nisu u direktnoj korelaciji sa povećanjem ćelijskog sadržaja cGMP-a, pri čemu je moguće da su u ova oštećenja uključeni cGMP-nezavisni mehanizmi intestinalnih ćelijskih oštećenja [64]. Ova oštećenja mogu biti rezultat direktne citotoksičnosti NO-radikala [66]. U mukozi GIT-a, analozi NO-a, kao i cGMP-a pojačavaju influks Ca2+ [67, 68], pri čemu je povećanje koncentracije citosolnog Ca2+ udruženo sa oštećenjima u mnogim ćelijama, uključujući gastrične mukozne ćelije [69, 70].
Disfunkcija neurona koji proizvode NO u mijenteričkom pleksusu mogu prouzrokovati različite bolesti u GIT-u. Jedan od faktora može biti poremećaj regulacije aktivnosti NOS u autonomnim nervima. Smanjeno oslobađanje NO i/ili smanjena ekspresija nNOS su važan parametar kod pacijenata sa funkcionalnom dispepsijom. Redukcija u sintezi nNOS u mijenteričkom pleksusu je važan faktor u patofiziologiji Ahalazije, dijabetične gastropareze, infantilne hipertrofične pilorične stenoze i Hiršprungso-ve bolesti. [71].
Kod pacijenata sa dijagnostifikovanom Ahalazijom, koju karakteriše poremećaj smanjenja sposobnosti donjeg ezofagusnog sfinktera da se relaksira, nije moguće odrediti aktivnost NOS biohemijskim merenjem transformacije 14C-L-arginina u 14C-L-citrulin ili imunohistohemijski primenom specifičnih antitela na nNOS [72]. S toga se pretpostavlja da je nedostatak prisustva NOS-a u donjem ezofagusnom sfinkteru, važan parametar u patofiziologiji Ahalazije [73].
Hirschsprungova bolest je karakteristična po odsustvu mijenteričkog pleksusa u distalnom kolonu što ima za posledicu konstrikciju nerelaksirajućih segmenata [74]. Imunohistohemijska analiza NOS-a takođe pokazuje odsustvo NOS u mišićnom sloju u mijenteričkom pleksusu aganglionarnog kolona kod pacijenata sa dijagnostikovanom Hirschsprungovom bolešću, dok je distribucija NOS u ganglionarnom kolonu istih pacijenata bila slična onoj kod osoba sa normalnim kolonom. Takođe, pretpostavka je da poremećaj motiliteta kod osoba sa Hirschsprunsovom bolešću može biti posledica značajnog smanjenja i/ili gubitka ekspresije gena za nNOS [75].

Zahvalnica:
Ovaj rad je realizovan uz finansijsku podršku Ministarstva za nauku i zaštitu životne sredine, projekat br. 143030 (E.R.I.)

LITERATURA

  1. Suzuki H, Ward SM, Bayguinov YR, Edwards FR, Hirst GDS. Involvement of intramuscular interstitial cells in nit-rergic inhibition in mouse gastric antrum. J Physiol (Lond) 2003; 546:51-763.
  2. Postorino A, Serio R, Mule F. Nitric oxide is involved in non-adrenergic, non-cholinergic inhibitory neurotransmis-sion in rat duodenum. J Auton Pharmacol 1995; 15:65-71.
  3. Sanders KM, Ward SM. Nitric oxide as a mediator of nonadrenergic noncholinergic neurotransmission. Am J Physiol 1992; 262:G379-G392.
  4. Taddei S, Virdis A, Ghiadoni L, Salvetti A. Endothelial dysfunction in hypertension: Fact or fancy? J Cardiovasc Pharmacol Suppl 1998; 3:41–48.
  5. LaPointe M, Isenovic E. Interleukin-1ß regulation of in-ducible nitric oxide synthase and cyclooxygenase-2 in-volves the p42/44 and p38 MAPK signaling pathways in cardiac myocytes. Hypertension 1999; 33:276-282.
  6. Isenovic E, LaPointe M. Role of Ca++ phospholipase A2 on regulation of inducible nitric oxidesynthase. Hyperten-sion 2000; 35:249-254.
  7. Mungrue IN, Bredt DS, Stewart DJ, Husain M. From molecules to mammals: what’s NOS. Acta Physiol Scand 2003; 179:123–135.
  8. Mayer B, Hemmers B. Biosynthesis and action of nitric oxide in mammalian cells. Trends Biochem Sci 1997; 22:477-481.
  9. Sarkar R, Webb RC. Does nitric oxide regulate smooth muscle cell proliferation? J Vasc Res 1998; 35:135-142.
  10. Kim PK, Zamora R, Petrosko P, Billiar TR. The regulatory role of nitric oxide in apoptosis. Int Immunopharmacol 2001; 1:1421–1441.
  11. Ziche M, Morbidelli L. Nitric oxide and angiogenesis. J Neurooncol 2000; 50:139–148.
  12. Burnett AL. Nitric oxide control of lower genitourinary tract functions: a review. Urology 1995; 45:1071–1083.
  13. Thaler CD, Epel D. Nitric Oxide in Oocyte Maturation, Ovulation, Fertilization, Cleavage and Implantation: A lit-tle dab’ll do ya. Curr Pharm Des 2003; 9:399–409.
  14. Frank S, Kampfer H, Wetzler C, Pfeilschifter J. Nitric oxide drives skin repair: Novel functions of an established mediator. Kidney Int 2002; 61:882–888.
  15. Stamler JS, Meissner G. Physiology of nitric oxide in ske-letal muscle. Physiol Rev 2001; 81:209–237.
  16. Eu JP, Sun J, Xu L, Stamler JS, Meissner G. The skeletal muscle calcium release channel: coupled O2 sensor and NO signaling functions. Cell 2000; 102:499–509.
  17. Roberts CK, Barnard RJ, Scheck SH, Balon TW. Exercise-stimulated glucose transport in skeletal muscle is nitric oxide dependent. Am J Physiol 1997; 273:E220–E225.
  18. Coleman JW. Nitric oxide: a regulator of mast cell activa-tion and mast cell-mediated inflammation. Clin Exp Immunol 2002; 129:4–10.
  19. Zoran Gluvić, Goran Koricćanac, Emilija Lazić, Aleksan-dra Stojaković, Vesna Popović, Biljana Putniković, et al. Nitric oxide and its role in pathophysiological conditions. Materia Medica 2006; 22(1):23-30.
  20. Isenovic RE, Muniyappa R, Milivojevic N, Rao Y, Sowers JR. Role of PI3-kinase in isoproterenol and IGF-1 induced ecNOS activity. Biochem Biophys Res Commun 2001; 285:954-958.
  21. Alemayehu A, Lock KR, Coatney RW, Chou CC. L-NAME, nitric oxide and jejunal motility, blood flow and oxygen uptake in dogs. Br J Pharmacol 1994; 111:205-212.
  22. Stark ME, Szurszewski JH. Role of nitric oxide in gastroin-testinal and hepatic function and disease. Gastroenterology 1992; 103:1928-1949.
  23. Bredt DS, Huang PM, Snyder SH. Localization of nitric oxide synthase indicating a neural role for nitric oxide. Nature 1990; 347:768-770.
  24. Costa M, Furness JB, Pompolo S, Brookes SJ, Bornstein JC, Bredt DS et al. Projections and chemical coding of neurons with immunoreactivity for nitric oxide synthase in the guinea-pig small intestine. Neurosci Lett 1992; 148:121-125.
  25. Ward SM, Xue C, Shuttleworth CW, Bredt DS, Snyder SH, Sanders KM. NADPH diaphorase and nitric oxide synthase colocalization in enteric neurons of canine proximal colon. Am J Physiol 1992; 263:G277-G284.
  26. Timmermans JP, Barbiers M, Scheuermann DW, Bogers J.J, Adriaensen D, Fekete E et al. Nitric oxide synthase immunoreactivity in the enteric nervous system of the developing human digestive tract. Cell Tissue Res 1994; 275:235-245.
  27. Kanada A, Hata F, Suthamnatpong N, Maehara T, Ishii T, Takeuchi T et al. Key roles of nitric oxide and cyclic GMP in nonadrenergic and noncholinergic inhibition in rat il-eum. Eur J Pharmacol 1992; 216:287–292.
  28. Van Geldre LA, Fraeyman NH, Peeters TL, Timmermans JP, Lefebvre RA. Further characterisation of particulate neuronal nitric oxide synthase in rat small intestine. Auton Neurosci 2004; 110(1):8-18.
  29. Salapatek AM, Wang YF, Mao YK, Lam A, Daniel EE. Myogenic nitric oxide synthase activity in canine lower esophageal sphincter: morphological and functional evi-dence. Br J Pharmacol 1998; 123:1055-1064.
  30. Chakder S, Bandyopadhyay A, Rattan S. Neuronal NOS gene expression in gastrointestinal myenteric neurons and smooth muscle cells. Am J Physiol 1997; 273 (Cell Physiol 42):C1868-C1875.
  31. Fleming I, Gray GA, Schott C, Stoclet JC. Inducible but not constitutive production of nitric oxide by vascular smooth muscle cells. Eur J Pharmacol 1991; 200:375-376.
  32. Bredt DS. Endogenous nitric oxide synthesis: biological functions and pathophysiology. Free Rad Res 1999; 31:577-596.
  33. Ignarro LJ, Degnan JN, Baricos WH, Kadowitz PJ, Wolin MS. Activation of purified guanylate cyclase by nitric ox-ide requires heme. Comparison of heme-deficient, heme-reconstituted and heme-containing forms of soluble en-zyme from bovine lung. Biochim Biophys Acta 1982; 718:49.
  34. Jun CH, Lee TS, Sohn UD. NO/cyclic GMP pathway mediates the relaxation of the feline lower oesophageal sphincter. Auton Autacoid Pharmacol 2003; 23:159-166.
  35. Brenman JE, Houhui X, Chao DS, Black SM., Bredt DS: Regulation of neuronal nitric oxide synthase through alter-native transcripts. Dev Neurosci 1997; 19:224-231.
  36. Kerins DM, Robertson RM, Robertson D. Drugs used for the treatment of myocardial ischemia. In: Hardman JG, Limbird LE, editors. Goodman and Gilman's The Pharma-cological Basis of Therapeutics. 10th edition New York: McGraw-Hill, 2001- p. 843-871.
  37. Mule F, Angelo SD, Serio R. Tonic inhibitory action by nitric oxide on spontaneous mechanical activity in rat proximal colon: Involvement of cyclic GMP and apamin sensitive K+ channels. Br J Pharm 1999; 127:514-520.
  38. Mule F, Angelo SD, Amato A, Contino I, Serio R. Modula-tion by nitric oxide of spontaneous mechanical activity in rat proximal colon. J Autonomic Pharmacol 1999; 19:1-6.
  39. Bolotina VM, Najibi S, Palacino JJ, Pagano PJ, Cohen RA: Nitric oxide directly activates calcium-dependent potassi-um-channels in vascular smooth muscle. Nature 1994; 368:850-853.
  40. Koh SD, Campbell JD, Carl A, Sanders KM: Nitric oxide activates multiple channels in canine colonic smooth mus-cle. J Physiol 1995; 489:735-743.
  41. Karaki H, Ozaki H, Hori M, Mitsui-Sato M, Amano KI, Harada HI, et al. Calcium movements, distribution and function in smooth muscle. Pharmacol Rev 1997; 49:157-230.
  42. Mang CF, Truempler S, Erbelding F, Kilbinger H. Modula-tion by NO of acetylcholine release in the ileum of wild-type and NOS gene knockout mince. Am J Phsyol 2002; 283:G1132-G1138.
  43. Toda N and. Herman AG. Gastrointestinal function regula-tion by nitrergic efferent nerves. Pharmacol Rev 2005; 57:315–338.
  44. De Man JG, Boeckxstaens GE, De Winter BY, Moreels TG, Herman AG, Pelckmans PA. Inhibition of non-adrenergic non-cholinergic relaxations by nitric oxide do-nors. Eur J Pharmacol 1995; 285:269-74.
  45. Tanović A, Jimenez M, Fernandez E. Actions of NO donors and endogenous nitrergic transmitter on the longi-tudinal muscle of rat ileum in vitro: mechanisms involved. Life Sci 2001; 69:1143-1154.
  46. Sanders KM, Ward SM. Nitric oxide as a mediator of nonadrenergic noncholinergic neurotransmission. Am J Physiol 1992; 262:G379-G392.
  47. Radivojša S, Milovanović SR. The Influence of Vasodila-tators on the Contractile Activity of the Isolated Guinea Pig Ileum. In: Abstract book of 5th Congress of the European Association for Clinical Pharmacology and Therapeutics, 12-15 September 2001, Odense, Denmark, p. 80.
  48. Lyster DJK, Bywater RAR, Taylor GS, Watson MJ. Effects of a nitric oxide synthase inhibitor on non-cholinergic junction potentials in the circular muscle of the guinea pig ileum. J Auton Nerv Syst 1992; 41:187-196.
  49. Bartho L, Lefebvre RA. Nitric oxide-mediated contraction in enteric smooth muscle. Arch Int Pharmacodyn 1995; 329:53-66.
  50. Wiklund CU, Leone AM, Gustafsson LE, Moncada S. Release of nitric oxide evoked by nerve stimulation in gui-nea pig intestine. Neuroscience 1993; 53:607-611.
  51. Radivojša S, Varagić V, Milovanović S. The Role of Nitric Oxide in Neurotransmission in the Guinea Pig Ileum. 13th Balkan Biochemical Biophysical Days and Meeting on Metabolic Disorders, 12-15 October 2003, Kusadasi, Turkey, Turkish Journal of Biochemistry 2003; 28 (3):124.
  52. Holcer P, Lippe ITH, Tabrizi AL, Lenard L, Bartho L. Dual excitatory and inhibitory effect of nitric oxide on peristalsis in the guinea pig intestine. J Pharmacol Exp Ther 1997; 280:154-161.
  53. Martin W, Villani GM, Jothianandan D, Furchgott RF. Selective blockade of endothelium-dependent and glyceryl trinitrate-induced relaxation by hemoglobin and by methylene blue in the rabbit aorta. J Pharmacol Exp Ther 1985; 232:708-716.
  54. Radivojša S, Milovanović SR, Spasić M, Varagić VM. The Influence of Sodium-Nitroprusside on the Contractile Activity of the Isolated Guinea Pig Ileum. In: Abstract book of 5th Congress of the European Association for Cli-nical Pharmacology and Therapeutics, 12-15 September 2001, Odense, Denmark, p. 80.
  55. Moncada S, Higgs A. Mechanism of disease: The L-arginine-nitric oxide pathway. N Engl J Med 1993; 329:2002-2012.
  56. Sugisawa K, Komori S, Takewaki T, Ohashi H. Stimulati-ve effect of sodium nitroprusside on peristaltic reflex in isolated guinea pig ileal segments. Jpn J Pharmacol 1991; 57:279-289.
  57. Lyster DJK, Bywater RAR, Taylor GS, Watson MJ. Effects of a nitric oxide synthase inhibitor on non-cholinergic junction potentials in the circular muscle of the guinea pig ileum. J Auton Nerv Syst 1992; 41:187-196.
  58. Waterman SA, Costa M. The role of inhibitory motoneu-rons in peristalsis in the isolated guinea pig small intestine. J Physiol 1994; 477:459-468.
  59. Grasa L, Rebollar E, Arruebo MP, Plaza MA, Murillo MD. The role of NO in the contractility of rabbit small intestine in vitro: Effects of K+ channels. J Physiol Pharmacol 2005; 56:407-419.
  60. Radivojša S: Uticaj vazodilatatora na kontraktilnu aktivnost izolovanog ileuma zamorca. Magistarski rad, Biološki fakultet, Beograd, 2003.
  61. Izzo AA, Mascolo N, Maiolino P, Capasso F. Nitric oxide-donating compounds and cyclic GMP depress the sponta-neous contractile activity of the isolated rabbit jejunum. Pharmacology 1996; 53:109-113.
  62. Tepperman BL, Brown JF, Korolkiewiez R, Whittle BJR. Nitric oxide synthase activity, viability and cyclic GMP levels in rat colonic epithelial cells: effect of endotoxin challenge. J Pharmacol Exp Ther 1994; 271:1477-1482.
  63. Frandsen A, Schousboe A, Griffiths R. Cytotoxic actions and effects on amino acids in cultured cerebral neurons. J Neurosci Res 1993; 34:331-339.
  64. Tepperman BL, Abrahamson TD, Soper BD. The role of cyclic guanylate monophosphate in nitric oxide-induced injury to rat small intestinal epithelial cells. J Pharmacol Exp Ther 1998; 284:929-933.
  65. Tuncel BI and Sadan G. Effects of phosphodiesterase V inhibition on nitric oxide-mediated relaxation responses in guinea pig trachea. Pharmacology 2004; 71(2):102-6.
  66. Moncada S, Palmer RM, Higgs EA. Nitric oxide: physiology, pathophysiology, and pharmacology. Pharma-col Rev 1991; 43:109-142.
  67. Magliola L, Jones AW. Sodium nitroprusside alters Ca2+ flux components and Ca2+ dependent fluxes of K+ and Cl- in rat aorta. J Physiol 1990; 421:411-424.
  68. Tripp MA, Tepperman BL. Role of calcium in nitric oxide-mediated injury to rat gastric mucosal cells. Gastroenterology 1996; 111:65-72.
  69. Farber JL. The role of calcium in lethal cell injury. Chem Res Toxicol 1990; 3:503-508.
  70. Tepperman BL, Tan SY, Whittle BJR. Effect of calcium modifying agents on integrity of rabbit isolated gastric mucosal cells. Am J Physiol 1991; 261:G119-G127.
  71. Takahashi T. Pathophysiological significance of neuronal nitric oxide synthase in the gastrointestinal tract. J Gastro-enterol 2003;38(5):421-30.
  72. Mearin F, Mourelle M, Guarner F, Salas A, Riveros-Moreno V, Moncada S et al. Patients with achalasia lack nitric oxide synthase in the gastro-oesophageal junction. Eur J Clin Invest 1993; 23:724-728.
  73. Lui H,Vanderwinden JM, Ji P, De Laet MH. Nitric oxide synthase distribution in the enteric nervous system of chil-dren with cardiac achalasia. Chin Med J (Engl) 1997; 110(5):358-61.
  74. Vanderwinden JM, De Laet MH, Schiffmann SN. Nitric oxide synthase distribution in the enteric nervous system of Hirschsprung’s disease. Gastroenterology 1993; 105:969-973.
  75. Kusafuka T, Puri P. Altered mRNA expression of the neuronal nitric oxide synthase gene in Hirschsprung's disease. J Pediatr Surg. 1997; 32(7):1054-8.

Autor za korespodenciju:
Snežana Tepavčević,
Institut za nuklearne nauke "Vinča", p.o.box 522,
11001 Beograd, Srbija
tel: 011-244-2532; fax: 011-2455-561
e-mail: sradivojsa@rt270.vin.bg.ac.yu

Rad predat: 12.2.2007.
Rad prihvaćen: 25.3.2007.
Elektronska verzija objavljena: 8.5.2007.

 
[ Home ] [ Gore/Up ][ <<< ] [ >>> ]
Infotrend Crea(c)tive Design