Mehanizmi delovanja hormona

Dragan Zdravković (1), Aleksandar Aleksić (2), Željka Aleksić (2), Vladimir Mitov (3),
Miljan Jović (4)
(1)NOVO NORDISK PHARMA D.O.O. BEOGRAD, ZDRAVSTVENI CENTAR ZAJEČAR (2) SLUŽBA ZA NUKLEARNU MEDICINU, (3) INTERNISTIČKA SLUŽBA, (4) SLUŽBA HITNE MEDICINSKE POMOĆI

UVOD

Prema klasičnom shvatanju endokrinologije, hormoni su supstance koje se stvaraju u specijalizovanim tkivima i sekretuju se u krv, putem koje se dopremaju do ciljnog organa. Međutim, ova definicija ne obuhvata parahormone (supstance koje su biološki aktivne na "licu mesta", stvorene su da deluju u lokalnoj sredini, ali je njihova distribucija ubikvitarana), npr., faktore rasta koji se u kičmenjaka sintetišu u mnogim tkivima. Ako parahormoni deluju i na ćelije u kojima su sintetisani, govorimo o autokrinoj funkciji.
Takođe, ovom definicijom nisu obuhvaćeni ni ektohormoni (supstance koje se prenose vodom i vazduhom i deluju između dve individue, npr., neki od ektohormona su bitni za seksualnu privlačnost između ljudi - feromoni).
Zbog svega je usvojena šira definicija hormona koja glasi: hormoni su hemijski, hranom neuneseni, međućelijski prenosioci informacija, koji su aktivni u mikromolarnim i manjim koncentracijama.
Hormon je hemijsko jedinjenje koje ćelija ili grupa ćelija luči u telesne tečnosti da bi kontrolisala druge ćelije tela [1].
Biološka funkcija hormona je kontrola važnih funkcija za opstanak organizma kao što su: reprodukcija, rast, diferencijacija, razvoj, održavanje homeostatske ravnoteže i energetskog balanasa. [2].

PODELA HORMONA

Prema hemijskoj prirodi hormoni se dele na:

• steroidne hormone - svi koji imaju hemijsku strukturu slični holesterolu ili nastaju iz holesterola. Ovde spadaju (A) kortizol i aldosteron,(kora nadbubrega), (B) estrogen i progesteron, (ovarijum, placenta), (C) testosteron, (testis)
• derivate amino kiseline tirozina - jodirani derivati tirozina su tiroksin i trijod tironin, (hormoni štitaste žlezde), kateholamini, adrenalin i noradrenalin, (hormoni srži nadbubrega).
• proteine ili peptide ili njihove neposredne derivate - svi preostali važniji hormoni. (Hormoni hipofize, pankreasa, paratireoidne žlezde). [1].

Prema rastvorljivosti u vodi:

• hidrofobni (liposolubilni), lako prolaze ćelijsku membranu i deluju intracelularno (npr., steroidni hormoni).
• hidrofilni, ne prolaze membranu ili zahtevaju nosače, uglavnom deluju na membrani (npr., proteinski i peptidni hormoni).

Prema mestu delovanja:

• lokalni hormoni deluju u svojoj neposrednoj blizini na mestu na kojem su izlučeni, (parakrini hormoni), ili na same ćelije u kojima su stvoreni (autokrini hormoni)
• opšti hormoni deluju u čitavom organizmu

Prema receptorima
Da bi došlo do biološkog efekta, hormon mora prvo da se veže za specifičan protein ciljne ćelije koji nazivamo receptorom.

• Receptor mora da ima visoku specifičnost za određeni hormon,
• Broj receptora je konačan, pa je reakcija hormon receptor saturabilna.
• Efekti hormona brzo prestaju, pa je reverzibilnost odlika reakcije hormon receptor.

Receptori za različite hormone se nalaze: na površini ćelijske membrane, i oni su membranski receptori specifični za većinu proteinskih i peptidnih hormona i kateholamine, u citoplazmi, ali i u jedru se nalaze receptori za steroidne hormone - intracelularni receptori i u jedru ćelije su receptori za hormone štitaste žlezde, takođe intracelularni receptori.

MEHANIZMI DELOVANJA HORMONA

Hormoni preko membranskih receptora ostvaruju svoje dejstvo na više načina. Ili promenom permeabilnosti membrane (vezivanjem hormona za membranski receptor i stvaranjem kompleksa hormon-receptor dolazi do promena u konfiguraciji i konformaciji, što dovodi do promene propustljivosti ćelijske membrane, za različite elemente i supstance). Ili aktivacijom intracelularnih enzima (sekundarnih glasnika) vezivanjem hormona za mem-branski receptor. Vezivanjem hormona za receptor i formiranjem kompleksa hormon receptor dolazi do promena u konfiguraciji i konformaciji transmembranskih receptora i njihove aktivacije, aktivira se neki od enzima koji prominira sa unutrašnje strane membranskog receptora, npr., adenil ciklaza, koja dovodi do stvaranja cikličnog adenozin monofosfata, koji je u ovom slučaju sekundarni glasnik. Sem njega, postoje i drugi sekundarni glasnici, kao što su, npr. cGMP, joni kalcijuma i kalmodulin, te proizvodi razlaganja fosfolipidne membrane. Sekundarni glasnik obično dalje aktiviše kaskadu enzima.
Prema tipu posrednika koji koriste membranski, receptori se dele na:

• Receptore sa enzimskom aktivnošću,
• Receptore koji intereaguju sa G proteinima,
• Receptore koji deluju preko jona Ca i kalmodulina,
• Receptore koji deluju preko solubilnih tirozin kinaza i
• Receptore koji deluju formiranjem jonskih kanala.

Hormoni koji deluju preko membranskih receptora, uglavnom deluju na aktivnost enzima u ćeliji koji su odgovorni za sintezu ili lizu različitih produkata.
Hormoni koji deluju preko intracelularnih receptora, uglavnom deluju na nivou genoma ćelije.

Steroidni hormoni

• najpre ulaze u citoplazmu difuzijom kroz membranu (ili, ređe, aktivnim transportom), gde se vezuju za specifični proteinski receptor.
• Kompleks receptor-hormon trpi alosterične promene i do tada neaktivni receptor na ovaj način biva aktiviran. Zatim kompleks receptor-hormon difunduje ili biva transportovan u jedro.
• Kompleks receptor-hormon se sada vezuje na (regulatorne) kontrolne elemente DNK (promotor i distalni kontrolni elementi pojačivači i prigušivači) i na taj način stimuliše ili inhibiše transkripciju iRNK
• Transkribovana iRNK difunduje u citoplazmu, gde se sada vrši translacija, odnosno sinteza proteina, što dalje dovodi do različitih promena u ćeliji, rasta, razvoja, diferencijacije, u zavisnosti od produkata transkripcije i vrste ćelije.

Hormoni štitaste žlezde
Vezuju se za receptor koji je u jedru, a dalje deluju slično kao i steroidni hormoni. Dve su važne odlike delovanja ovih hormona:

1. Aktivišu genske mehanizme za sintezu sto i više različitih vrsta intracelularnih proteina. Mnogi od ovih enzima povećavaju intracelularnu metaboličku aktivnost skoro svih ćelija u telu.
2. Jednom vezani tireoidni hormoni za svoje receptore u jedru danima ili čak sedmicama izazivaju svoje kontrolno dejstvo. [1].

Intracelularni receptori
Ovi receptori su proteini sa specifičnim afinitetom za intracelularne hormone. U suštini oni su vrsta transkripcionih faktora, čija je aktivnost regulisana delovanjem hormona. U ove proteine, odnosno transkripcione faktore, spadaju receptori za steroide, tireoidne hormone, retinoide i vitamin D [3].

Struktura receptora
Receptori imaju 4-5 funkcionalnih domena.

1. amino terminalni A/B domen, deo.
2. DNK vezujući C, deo.
3. "zglobni" D deo i
4. hormon vezujući E deo.
5. može postojati i F deo.

Amino terminalni domen je varijabilni deo receptora i glavna funkcija mu je aktivacija procesa transkripcije ili inhibicija. Aktivnost ovog regiona zavisi od zbivanja na E regionu. Delovi DNK za koje se vezuju receptori obeležavaju se skraćenicom HRE (hormone response elements). HRE elementi su u sastavu distalnih kontrolnih lemenata DNK ili u promotorskim sekvencama DNK.
DNK vezujući deo predstavljen je motivom cinkanih prstiju, sadrži jednu zonu za vezivanje sa DNK na prvom prstu, koja se naziva A kutija. Sem nje, postoji i D kutija, koja je odgovorna za dimerizaciju receptora, a nalazi se na drugom prstu. A kutija, ili subjedinica, odgovorna je za prepoznavanje HRE na DNK. D kutija određuje dimerizaciju samog receptora i svrstava ih u dve grupe homodimere (steroidni receptori) i hetereodimere (receptori za vit D i A i tiroidne hormone).
Zglobni D region se nalazi između C dela i hormon vezujućeg dela i funkcija mu je da kompleks hormon-receptor prenese u jedro. D region poseduje zonu koja je aktivator (signal) za nuklearni transport receptora. Na njemu je i mesto za vezivanje kazein-kinaze (fosforilacija kazein-kinaze ubrzava transport receptora u jedro). D region je još potreban i za formiranje heterodimera.
E region ima četiri funkcije: vezivanje hormona, aktivacija transkripcije, dimerizacija receptora i vezivanje toplotnih šok proteina. [4].
Postoji nekoliko karakterističnih strukturnih motiva za sve transkripcione faktore koji se vežu za DNK:

• Heliks-zavoj-heliks motiv ima savijeni deo između helikoidnih delova, čime je obezbeđena fleksibilnost važna za interakciju sa DNK. U ovoj strukturi iza alfa heliksa dolazi beta zavoj, a zatim drugi alfa heliks. Kod rep-resora prvi heliks leži preko glavne brazde DNK, dok drugi heliks poznat kao heliks prepoznavanja delimično leži na glavnoj brazdi i ostvaruje specifični kontakt sa DNK. Heliks-petlja-heliks motiv ima dvodelni DNK vezujući domen.
• Cinkani prsti imaju delove proteina koji štrče u obliku prsta, a u osnovi tih produžetaka su joni cinka. Prstasti delovi služe za kontakt sa velikom brazdom DNK. Jedan od prvih TF-a koji je prečišćen i kloniran je TFIIIA koji ima vodeću ulogu u transkripciji 5SrRNK pomoću i RNK polimeraze III. DNK vezujući domen ovog TF sadrži devet ponavljanja sekvence od po 30 aminokiselina: Tyr/Phe-Xaa-Cys-Xaa-Cys-Xaa2.4-Cys,Xaa3-Phe-Xaa5-Leu-Xaa2-His-Xaa5 gde je Xaa varijabilna A.K. Svaka od ovih ponovljenih sekvenci sadrži po dva cisteina i histidin vezane sa atomom cinka, pri čemu se dobija prstolika struktura sa fenilalaninom i leucinom na površini. Ovi "prsti" ulaze u glavne žlebove DNK, pri čemu se naizmenični prsti vezuju sa suprotne strane heliksa. Sposobnost za vezivanje sa cinkom je suštinska za DNK vezujuću aktivnost, a odatle i za funkcionisanje proteina kao TF.
• Leucinski rajsfešlus na oba polipeptidna lanca ima nizove leucina koji mogu međusobno da se uklope poput rajsfešlusa. Ovakav motiv TF zastupljen je kod TF jetre, GCN4, protoonkogenih proteina i drugih. Ovu strukturu čine bazični deo koji se veže za DNK i leucinski patentni zatvarač. Leucinski patentni zatvarač čine dva paralelno postavljena heliksa kod kojih se leucin nalazi na svaka dva okreta sa iste strane.

Steroidni receptori
Oni se ponašaju kao oligomeri, ali još uvek nije potvrđeno da li su dimeri ili tetrameri, s tim što je utvrđeno da je reč o fosfoproteinu asimetrične strukture sa odnosom duge i kratke ose oko 10/1. [5].
Cela familija ovih receptora poseduje DNK vezujući domen u sredini receptora sa motivom cinkanih prstiju i hormon vezujući domen (Russel, 1996.).
DNK vezujući domen sadrži dve subjedinice (prvi prst) prvu koja je odgovorna za prepoznavanje HRE i drugu (drugi prst) koja je odgovorna za dimerizaciju samog receptora. Steroidni receptor-hormon kompleks se vezuje za SRE (steroid hormone response elements) koji su smešteni u sekvencama distalnih kontrolnih elemenata - pojačivači i prigušivači (za ovo vezivanje odnosno prepoznavanje HRE, veoma je bitna prva subjedinica). Na os-novu druge subjedinice koja vrši dimerizaciju samog receptora razlikujemo homodimere i heterodimere. Homodimerima pripadaju glukokortikoidni receptor (GR), mineralokortikoidni receptor (MR), androgeni receptor (AR), progesteronski receptor (PR), koji na sredini palindroma sadrži sekvencu TGTTCT. Receptor tireidnog hormona (TR), receptor vitamina D i A pripadaju heterodimerima sa sekvencom TGACCT na sredini palindroma. [6].
Hormon vezujući domen utiče na aktivnost receptora, a sama aktivacija naziva se ligand - vezujuća aktivacija. Svi steroidni receptori su u neaktivnom stanju, vezivanjem sa hormonom se aktiviraju i dobijaju mnogo veći afinitet za vezivanje sa DNK. Izuzetak su GR-i TR-i. Amino terminalni region GR-a je konstitutivno aktivan i u slučaju da na hormon vezujućem delu nije došlo do vezivanja hormona, ali u tom slučaju GR se ponaša kao nega-tivni unutrašnji regulator transkripcije. Vezivanjem hormona dolazi do suprotnog. Tireoidni receptori se vezuju za tireoidni HRE i u odsustvu tireoidnih hormona, ali se u tom slučaju ponašaju kao represori, dok vezivanjem hormona dolazi do aktivacije. [4,5,6,7,8,9].

Tiroidni receptori
To su polipeptidni lanci koji sadrže sve funkcionalne domene kao i ostali intracelularni receptori. Postoje dva receptorska proteina, alfa i beta sa podvrstama alfa 1 i 2 i beta 1 i 2. Postoji znatna homologija izmedju DNK vezujućih domena tireoidnog receptora i receptora vitamina D i A i estrogena.
DNK vezujući domen ima takođe motiv cinkanih prstiju kao i steroidni receptor
Osnovne podgrupe beta 1 i 2 tireoidnih receptora razlikuju se prema aminoterminalnom delu, dok se alfa 1 i 2 podgrupe razlikuju prema karboksiterminalnom delu. Svi imaju DNK vezujući domen, sem TRalfa 2, i zajednički hormon vezujući domen.
TR-T3 kompleks vezuje se za TRE (thyroid hormone response elements), u promotorskom delu ciljnog gena u vidu monomera ili homodimera. TR mogu da heterodimerizuju sa retinoid-X-receptorom, nukleusnim receptorom za 9-cis retinoičnu kiselinu, što pojačava ligand zavisnu transkripcijsku aktivnost T3. [4,11,12,13, 14, 15, 16, 17].

Membranski hormonski receptori
Prema tipu posrednika koji koriste, kao što je prethodno pomenuto, membranski receptori se dele na receptore sa enzimskom aktivnošću, one koji intereaguju sa G proteinima, one koji deluju preko jona Ca i kalmodulina, one koji deluju preko solubilnih tirozin kinaza i na one koji deluju formiranjem jonskih kanala.
Kod nekih receptora sa enzimskom funkcijom imamo stvaranje cAMP (na ATP deluje adenil ciklaza), za čije stvaranje je potreban adenil ciklazni sistem. Ovaj sistem sadrži tri proteinske komponente:

1. receptorni protein,
2. guanin nukleotid regulatorni protein, i
3. sama adenil ciklaza.

Receptorni proteini, u zavisnosti od toga da li stimulišu adenil ciklazu na stvaranje cAMP, nose oznaku S, a u slučaju da inhibišu aktivnost adenil ciklaze i stvaranje cAMP, nose oznaku I. Prvoj grupi, npr., pripada adrenalin, a drugoj insulin.
Guanin nukleotid regulatorni protein povezuje receptorni protein i adenil ciklazu i može biti GI i GS - GS ako stimuliše stvaranja cAMP-a GI ako inhibiše stvaranje istog. Guanin nukleotid regulatorni protein jeste heterotrimer koji se sastoji od alfa, beta i gama subjedinice. U neaktivnom stanju za alfa subjedinicu vezan je GDP i u tom slučaju alfa subjedinica ima veliki afinitet za beta i gama subjedinicu. Vezivanjem hormona za receptorni protein dolazi do konfiguracionih i konformacionih promena, što dovodi do odvajanja alfa subjedinice i njenog vezivanja za GTP, u kojem slučaju ista biva aktivirana i napušta beta i gama subjedinicu. Odvojena alfa subjedinica sada ima GTP-aznu aktivnost, te može uticati na jonske kanale u membrani, može da deluje na enzime u membrani ili citoplazmi, pri čemu dolazi do stvaranja sekundarnih glasnika.
Adenil ciklaza je dvanaestoheliksni transmembranski protein koji se sastoji od 1134 AK, i čiji polipeptidni lanac prolazi više puta kroz ćelijsku membranu. Aktiviranjem iste dolazi do stvaranja cAMP-a razgradnjom ATP-a. Adenil ciklaza može biti aktivirana alfa subjedinicom guanin nukleotid regulatornog proteina.
Po stvaranju cAMP dolazi do aktiviranja protein kinaze A (protein kinaza zavisna od cAMP), tetramera koji se sastoji iz dve regulatorne i dve katalitičke subjedinice. Vezivanjem cAMP za regulatorne subjedinice dolazi do oslobađanja katalitičkih subjedinica i njihove aktivacije, što dovodi do aktivacije fosforilacije. Različiti produkti u ćeliji različito reaguju na fosforilaciju, tako neki enzimi bivaju aktivirani (glikokinaze, enzimi koji počinju glikolizu), a neki bivaju inaktivirani (fosforilacijom glikogen sintetaze ista biva inaktivisana).
Protein kinaza C (PKC) je linearni polipeptid i sastoji se od regulatornog dela vezanog za membranu i katalitičkog dela koji se nalazi u citosolu. PKC vrši fosforilisanje proteina a aktivira se diacil glicerolom koji nastaje u fofatidil inozitol ciklusu. Npr., rilizing hormoni hipotalamusa deluju aktivacijom PKC. Izvestan deo glicerofosfolipida u membrani se nalazi u obliku fosfatidil inozitola. Vezivanjem hormona za receptor aktivira se fosfatidil inozitol ciklus, gde nakon dva fosforilisanja i delovanja fosfolipaze - C nastaje inozitol - tri-fosfat i diacil glicerol. PKC vrši fosforilaciju proteina putem treonin kinazne aktivnosti. Inozitol-trifosfat mobiliše jone Ca iz unutarćelijskih depoa, pri čemu mobilisani Ca može da aktivira mnoge proteine i kalmodulin.
Hormoni koji svoje dejstvo ostvaruju putem adenil ciklaze, jesu: beta adrenergički kateholamini, kortikotropin, luteinizirajući hormon, humani horionski gonadotropin, glukagon, prostaglandini, paratireoidni hormoni, FSH, TSH, alfa adrenerički inhibitori i somatostatin.
Hormon koji svoje dejstvo ostvaruje putem guanil ciklaze, jeste atrialni natriuretski peptid.
Preko receptorske tirozin kinaze deluju: insulin, insulinu sličan faktor rasta, epidermalni faktor rasta i fibroblastni faktor rasta.
Putem fosfatidil inozitol ciklusa i jona Ca (protein kinaza C) deluju: histamin, acetil-holin, alfa adrenergički kateholamini, angiotenzin, LH rilizing hormon, tireotropin rilizing hormon i vazopresin.
Putem jonskih kanala svoje dejstvo ostvaruju: acetil-holin nikotinski receptori i gama-amino-buterna kiselina.
Pored efekata hormona vezivanjem za membranske receptore - stimulacija fosforilacije i transportnih fenomena - neki peptidni hormoni deluju na genomskom nivou u smislu regulacije genske ekspresije. Dejstvo peptidnih hormona u jedru i tercijalni mesindžeri membranskih receptora koji regulišu gensku ekspresiju nisu dovoljno shvaćeni. Najbolje okarakterisani primeri su vezujući protein za cAMP responsivni element (CREB) i protein koji izgleda da posreduje dejstvo protein kinaze C na ekspresiju gena.
Opšti model regulacije genske ekspresije peptidnim hormonom bio bi sledeći: interakcija hormona, receptora i efektora, rezultira u stimulaciji citoplazmatske protein kinaze kao što su cAMP kinaza ili protein kinaza C. Ova kinaza zatim fosforiliše regulatorni protein (TF), koji je sposoban da uđe u jedro i da se veže za specifičnu sekvencu kontrolnih regiona gena koji treba regulisati. Ova sekvenca je obično duga samo 6-10 nukleotida, ali se može ponavljati više od jedanput, tako da se regulatorni protein može vezati kao dimer. Ovakvi hormon responsivni elementi (HRE) su članovi porodice DNK sekvenci poznatih kao pojačivači, koji mogu biti bilo koje orijentacije i nezavisne pozicije. Oni vezuju nuklearne TF, što ima za rezultat modulaciju ukupne stope genske transkripcije. Vezivanje ovih regulatornih proteina na HRE rezultuje ili u porastu ili u smanjenju transkripcije regulisanog gena i sledstvenom porastu ili smanjnjenju odgovarajuće iRNK i proteinskih produkata. Peptidni hormoni mogu takođe regulisati ekspresiju gena utičući na translaciju iRNK, poluživot ili stabilnost iRNK i obradu i/ili degradaciju proteina.
Palidromski oktamer DNK sekvence TGACGTCA (cAMP responsivni element) prisutan je u 5' regionu nekoliko cAMP responsivnih gena, uključujući one koji kodiraju somatostatin, fosfoenolpiruvatkarboksikinazu, vazoaktivni intenstinalni peptid i alfa subjedinicu glikoproteinskih hormona. Ova sekvenca posreduje stimulaciju genske ekspresije cAMP-om u prisustvu bilo homologog ili heterologog promotora. Fosforilacija CREB-a katalitičkom subjedinicom cAMP zavisne protein kinaze rezultuje u desetostrukom porastu transkripcije zavisne od cAMP responsivnog elementa. Mada se on može vezati i u obliku monomera i u obliku dimera za cAMP responsivni element, čini se da samo dimer poseduje transkripcionu aktivnost.
CREB je protein od 341 AK, koji sadrži tri funkcionalna domena:

1. transaktivacioni domen sa nizom potencijalnih fosforilacionih mesta;
2. DNK vezujući domen sa visokim sadržajem ostataka baznih AK i
3. dimerizacioni domen "leucinski rajsfešlus".

CREB može formirati heterodimere sa protoonkogenima koji sadrže slični dimerizacioni domen, kao što su c-fos i c-jun, što vodi koordinisanoj i složenoj regulaciji genske ekspresije cAMP-om.
Drugi TF uključen u regulaciju genske ekspresije peptidnim hormonima je AP-1. On može intereagovati sa heptamernom sekvencom TGACTCA, koja se nalazi na genima regulisanim forbol estrom / protein kinaza C. Produkt protoonkogena c-jun i odgovarajući protein kod kvasaca nazvan GCN4 predstavljaju glavne komponente AP-1. C - jun je TF koji sadrži slične funkcionalne domene kao i CREB, drugi nuklearni TF koji reaguje sa mestom za AP-1 je c-fos. C-fos se može vezati za DNK samo u prisustvu c-juna, i samo kao heterodimer može stimulisati transkripciju. Ovaj heterodimer ima veći afinitet za AP-1 regulatorna mesta nego c-jun homodimer. Stoga, hormoni koji deluju tako da stimulišu protein kinazu C, deluju posredno na nivou genoma fosforilišući i tako aktivišući c-jun i ostale proteine, analogno regulaciji CREBa protein kinazom A.
Očekuje se utvrđivanje i dodatnih nuklearnih proteinskih faktora koji su meta celularnih kinaza. Npr., insulin reguliše ekspresiju niza gena na transkripcionom nivou, ali još nisu definisani insulin responsivni element na DNK i njegov regulatorni protein. Veruje se da mnoštvo ovakvih DNK vezujućih faktora igraju zamršene interaktivne uloge u regulaciji genske ekspresije. [1,2,4,5,6,7,8,9,10].

ZAKLJUČAK

Ne samo steroidni hormoni, već takođe i tireoidni hormoni, vitamin D i A deluju putem vrlo sličnih mehanizama izazivajući iste opšte efekte, tj. indukciju sinteze RNK i proteina. Receptori ovih hormona predstavljaju klasu ligandom aktivisanih TF. Receptor - hormon kompleks kao transkripcijski faktor vezuje se za regulatorne elemente gena, dovodeći obično do aktivacije gena, tj. transkripcije gena putem RNK polimeraze kako bi se stvorila iRNK. iRNK prevodi se do citoplazmatskih ribozoma radi sinteze odgovarajućeg proteina koji menja funkciju ćelije, njen rast ili diferencijaciju. U nekim slučajevima hormon - receptor kompleks kao TF deluje smanjujući aktivnost gena.
Hormoni preko membranskih receptora ostvaruju svoje dejstvo na više načina. Ili promenom permeabilnosti membrane (vezivanjem hormona za membranski receptor i stvaranjem kompleksa hormon receptor dolazi do promena u konfiguraciji i konformaciji, što dovodi do promene propustljivosti ćelijeske membrane, za različite elemente i supstance). Ili aktivacijom intracelularnih enzima (sekundarnih glasnika) vezivanjem hormona za membranski receptor. Vezivanjem hormona za receptor i formiranjem kompleksa hormon-receptor dolazi do promena u konfiguraciji i konformaciji transmembranskih receptora i njihove aktivacije, aktivira se neki od enzima koji prominira sa unutrašnje strane membranskog receptora, npr., adenil ciklaza, koja dovodi do stvaranja cikličnog adenozin monofosfata, koji je u ovom slučaju sekundarni glasnik. Sem njega, postoje i drugi sekundarni glasnici, kao što su, npr. cGMP, joni kalcijuma i kalmodulin, te proizvodi razlaganja fosfolipidne membrane. Se-kundarni glasnik obično dalje aktiviše kaskadu enzima.
Hormoni koji deluju preko membranskih receptora, uglavnom deluju na aktivnost enzima u ćeliji koji su odgovorni za sintezu ili lizu različitih produkata.
Biološki efekti hormona zavise od njihovog afiniteta i sposobnosti vezivanja za receptore, kao i od koncentracije slobodnih hormona u plazmi.
Poznavanje regulacije ekspresije gena je jako bitno za razne grane i oblasti kliničke medicine kao što su onkologija, virusologija, endokrinologija i imunologija, pa i za sve ostale grane medicine.
Za proliferaciju i diferencijaciju ćelija (rast i razvoj) vrlo je bitna specifična aktivnost odgovarajućih gena u datim tkivima.

LITERATURA

1. Guyton M.D. A.C., Endokrini sistem i reprodukcija. U: Medicinska fiziologija. Mujović M.V. Ed. 823-829,Medicinska knjiga Beograd , Beograd 1996.
2. Manojlović D., Bogić M., Bošković D., Bulajić M., Čolović M., Djordjević P. i ostali. Bolesti žlezda sa unutrašnjim lučenjem. U: Interna medicina. Bjeletić D. Ed. 1083-1101. Zavod za udžbenike i nastavna sredstva Beograd, Beograd 1998.
3. Najman S. Osnovi molekularne i humane genetike. Savez studenata medicinskog fakulteta - skriptarnica. Niš, 1999.
4. Wilson J.D. and Foster D.W. The thyroid gland. In: Williams Textbook of Endocrinology. Saunders Ed. 357-487. Philadelphia 2002.
5. Lewin B. Genes VI, Oxford University Press and Cell Press London - Tockio, 1997.
6. Lodish H., Baltimore D., Berck A., Zipursky L.S., Matsudaira P. and Darnell J. Molecular Cell Biology. Scientific Books, New York, 1995.
7. Neuberg M. , Adamkiewic J., Hunter J.B. et al. Ttranscription factors. Nature, 1989; 341:243-245.
8. Ppabo C.O. and Saner R.T. Transcription factors: structural families and principals of DNK recognition. Annu Rev Biochem, 1992; 61:1053-1095.
9. Klug A. and Rhodes D. Zinc fingers. Trends Biochem. Sci., 1987; 12,464-469.
10. Trbojević B. Tiroidna žlezda. Čip Štampa, Beograd, 1994.
11. Harvey CB, Williams GR: Mechanism of TH action. Thyroid 12:441-6, 2002.
12. Flamant F, Samarut J. TH receptors: lessons from knockout and knock-in mutant mice. Trends Endocrinol Metab. 2003 14:85-90.
13. Zhang J, Lazar MA: The mechanism of action of THs. Annu Rev Physiol 62, 439-466, 2000.
14. Harvey CB, Williams GR: Mechanism of TH action. Thyroid 12:441-6, 2002.
15. Zhang J, Lazar MA: The mechanism of action of THs. Annu Rev Physiol 62, 439-466, 2000.
16. Reid G, Hubner MR, Metivier R,et al: Cyclic, proteasome-mediated turnover of unliganded and liganded ERalpha on responsive promoters is an integral feature of estrogen signaling. Mol Cell 11: 695-707, 2003.
17. Li, G., Heaton, J.H., Gelehrter, T.D. Role of steroid receptor co-activators in glucocorticoid and TGFβ regulation of PAl-1 gene expression. Mol. Endocrinol. 2006;20:1025-1034.
18. Dillner, N. B. and M. M. Sanders. 2004. Transcriptional activation by the zinc finger homeodomain protein dEF1 in estrogen signaling cascades. DNA Cell Biology 2004.23:25-34.