Senzoneuralna nagluvost, put ka dijagnozi Alportovog sindroma - prikaz slučaja

Vesna Stojanović Kamberović (1) , Mirjana Rangelov (1), Goran Bjelogrlić (2),
Miloš Božović (3), Goran Videnović (4)
(1) D. Z. "Zvezdara", Beograd, (2) Institut za ORL i MFH KCS, Beograd, (3) Medicinski centar Užice,
(4) Medicinski fakultet Priština, Klinika za MFH - Kosovska Mitrovica

UVOD

Alpotrov sindrom (AS) je hereditarna nefropatija, koja nastaje zbog poremećaja u građi glomerulske bazalne membrane (GBM), koja je troslojne strukture,sastavljena od dve lamine rare i lamine dense, debljine 310-380 nm. Kolagen IV čini strukturnu potku, a u sastav bazalne membrane učestvuju još nidogen, proteoglikan i laminin. Postoji oko 14 podjedinica koagena tip IV. Molekul kolagena IV (COL4) je dug 400nm i ima oko 6 lanaca, a nama su od važnosti lanci alfa-3 i 4 i alfa-5 lanac (COL4A5) koji je mapiran na dugom kraku X hromozoma i čini lokus za X vezani oblik Alportovog Sy (sastoji se od 51 eksona). U oko 70% obolelih od Alportovog sindroma nedostaju COL4A3, COL4A4 i COL4A5 lanci. Najčešće je nasleđivanje dominantno vezano za X hromozom (85%), ređe autosomno recesivno i autosomno dominantno [1,2,5,7,9,10,17,20].
Prve podatke o udruženosti naslednog nefritisa i senzorineuralne gluvoće dao je Alport.
Simptomi bolesti u klasičnim slučajevima javljaju se rano, obično oko 6. godine života.
Za postavljanje dijagnoze ovog oboljenja treba da postoji trijas-pozitivna porodična anamneza o postojanju hematurije i progresivan tok bolesti, posebno kod osoba muškog pola, karakteristične patohistološke promene pri elekromikroskopiji biopsijom uzetog i pregledanog bubrežnog tkiva, audiometrijski nađena obostrana progresivna senzorineuralna nagluvost za visoke tonove, tipične promene na očnom sočivu i retini (lentokonus, katarakta) [1,2,3,5].
U zavisnosti od uzrasta kada se bolest ispoljila, postoji juvenilna i adultna forma. Juvenilna forma se rano ispoljava,progresivnog je toka, često odmah po rođenju se otkriva prisustvom hematurije, a hronična bubrežna insuficijencija se razvija oko 20-te godine i kod svih obolelih u porodici bolest ima sličan tok kao i vreme kada se razvija hronična bubrežna insuficijencija (oko 30.-te godine života). Adultna forma je sporije evolucije, a hronična insuficijencija bubrega se može razviti u 5-toj deceniji života. Mikroskopska hematurija je prisutna skoro uvek kod obolelih pacijenata muškog pola, već u neonatalnom uzrastu, a recidivantna makrohematurija je prisutna u dobu do 15-te godine života u trajanju i oko 10 dana a i duže udruženo sa proteinurijom koja može biti i do 1gr/24h i loš je prognostički znak koji vodi u hroničnu bubrežnu insuficijenciju. U oko 40% obolelih se razvija nefrotski sindrom. Kod pacijenata ženskog pola mikrohematurija sa ili bez makrohematurije je intermitentna i javlja se u oko 80-90% obolelih. Progrediranje u hroničnu bubrešnu insuficijenciju je u 10-30% osoba ženskog pola i javlja se u poznijim godinama života.
Oštećenje sluha je ekstrarenalana manifestacija Alportovog sindroma i uvek je obostrano, progredijentno, senzorineuralnog tipa,najpre na visokim tonovima, a kasnije zahvata sve frekvence. Ukoliko je juvenilna forma bolesti, oštećenje sluha je izraženije, dok kod adultne forme je skoro podjednako zastupljeno kod osoba oba pola i diskretniji je gubitak sluha. Oštećenje sluha može biti prisutno i pre nego što postane klinički vidljivo, pa je važan rani audiogram. Patohistološki, bazalna membrana kohee, trpi isti vid promena kao i glomerulska bazilarna membrana, zahvaćen je bazalni zavoj puža, usled defektne abnormalnosti u sintezi kolagena IV, jednog od glavnih sastojaka bazanih membrana, što je u slučaju X vezanog nasleđa mutacija gena na Xq22-24 (COL4A5). Postoji klasična forma Alportovog sindroma koja nije praćena promenama u sluhu. U nekom porodicama bubrežna bolest se javlja kasnije u odraslom dobu i ne mora biti praćena gluvoćom [4,6,15,16,18,19].
Promene na očima, na sočivu (bazalna membrana sočiva) i retini izraženije su kod juvenilne forme. Pojava lentikonusa je prisutna skoro u ¼ obolelih, kada su i promene na retini skoro uvek prisutne, ali obično bez simtoma. Mogu biti promene i u vidu keratokonusa, mikrosferofakija..
U nekim slučajevima se mogu naći i trombocitopenija sa džinovskim trombocitima abnormalne ultrastrukture i funkcije, mentalna retardacija uz hiperproteinemiju, neurološki poreećaji (polineuropatija, Morbus Charcot-Marie-Tooth), ihtioza, distrofična bulozna epidermoliza, eofagealna, traheobronhijalna, genitalna lejomiomatoza, fotomionukleus, dijabetes mellitus.
Elektronskom mikrografijom se registruje zade-bljanje GBM sa raslojavanjem lamine dense uz prisustvo mikrogranula, kao tipičan histološki nalaz. Kod dece promene su segmentne a kod odraslih difuzne prirode.Kod dečaka su izraženije segmentne promene i povečavaju se u korelaciji su sa intenzitetom proteinurije i uzrastom deteta [14,17].
S obzirom da je Alportov sindrom nasledna bolest kolagena IV, zavisno od toka bolesti postoji najmanje 10 različitih fenotipova ove bolesti, što se može objasniti postojanjem genske heterogenosti. Postoje opisi oko 100 mutacija gena koji kontrolišu sintezu alfa 5 lanca, pa je zato i tolika fenotipska raznovrsnost AS [17,20,21].
Alportov sindrom je bolest loše prognoze. Muški pol, oštećen sluh,juvenilna forma, promene na očima su loši prognistički znaci. Mutacija na genu COL4A5, posebno delecije su loš prognostički parametar. Specifična terapija za ovu bolest ne postoji.
Obolelim osobama sa terminalnom bubrežnom insuficijencijom treba primeniti hemodijalizu ili uraditi tranplantaciju. Jedina svrishodna terapija bi bila genska, jer bi se sprečio osnovni poremećaj [11,12,13].

CILJ RADA

Cilj rada je da se ukaže na značaj primene raspoloživih dijagnostičkih metoda u otkrivanju ove sindromske nasledne bolesti, gde je prvi siptom bila obostrana nagluvost dečaka, diferencijalno dijagnostički razlučiti potencijalne izolovane bolesti uva, povrede, kongenitalna oštećenja sluha, sindriomske bolesti, genetske i negenetske etiologije a u cilju postavljanja prave dijagnoze i terapijskih opcija.

METOD RADA

Za prikaz bolesnika, podaci su dobijeni anamnezom o progresivnoj obostranoj nagluvosti, kliničkim ORL pregledom, impendancmetrijom , tonalnom audiometrijom, OtoAkustičkom Emisijom, laboratorijskim nalizama krvi i urina, histološkim nalazom biopsijom uzetog bubrežnog tkiva, oftalmološkim pregledom.

REZULTATI RADA

Pacijent uzrasta 8 godina, muškog pola,osrednje osteomuskularne građe, javio se na ORL pregled zbog obostrane progresivne nagluvosti koja se javila par meseci ranije i postepeno pogoršavala. Klinički-otoskopski pregled je bio uredan, timpanometrijom je dobijen Ty A obostrano, koheo-stapedijalni refleks je pokazao lako povišen prag sluha, audiološki zapis je pokazao obostranu senzorineuralnu nagluvost na visokim frekvencama, izražajniju na levom uvu, nishodnog tipa do 65dB, u početku za tzv ''govorne frekvence'', potom i do 8000Hz.. Auditivni evocirani potencijali su potvrdili da se ne radi o retrokohleranom oštećenju, a Otoakustička Emisija je ostala bez odgovora kohlee, što je potvrdilo da je pad sluha veći od 40 dB. Svi parametri su bili u prilog senzorineuralnog oštećenja suha. U ličnoj anamnezi, dete je rođeno prirodnim putem, u terminu, nije bilo podataka o prenatalnim peri ili postnatalnim noksama, povredama, uredno je vakcinisano, urednog psihomotornog razvoja. Redovno je pohađao školu (sistematskim pregledom pre upisa u školu nije se registrovalo bilo koje oštećenje koje bi pobudilo sumlju na ovu bolest). U porodičnoj anamnezi nije bilo nagluvih, ali su deda po ocu i stric bili bubrežni bolesnici, o čemu nije bilo dostupne dokumentacije. Roditelji su bili zdravi.
Laboratorijske analize, pre svega urin ukazali su na mikrohematuriju (++ i +++) i proteinuriju od 1gr-117mg /24h (analize ponavljane u roku od 10 dana), uz negativan builirubin i hemoglobin S- urea je bila 7,3 mml/L,S-kreatinin je bio 121 µmol/L a hiperkalcijemija do 5mmol/L. KKS nije ukazivala na anemiju a SE je bila 15mm/H. Pacijent je upućen na nefrološko ispitivanje u referentnu ustanovu, gde je nakon biopsije tkiva bubrega (elekronskom mikroskopijom nađena naizmenična istanjenja i zadebljanja glomerularne bazalne membrane sa raslojavanjem, retikuliranjem i fragmentiranjem lamine dense) postavljena dijagnoza Alportovog sindroma (AS). Zbog pozitivne, iako nepotpune anamneze na hereditarnu sindromsku bolest, roditelji deteta su podvrgnuti adekvatinim pregledima, koji su pokazali da nisu oboleli od AS, te da se radilo o autozomnom recesivnom nasleđivanju.
Oftalmološkim pregledom je nađen lentikonus, na retini nije bilo promena, a vid je bio uredan.Visina krvnog pritiska je bila u granicama, adekvatna dobu pacijenta. Boja kože i vidljivih sluzokoža je bila bez promena koloriteta.

DISKUSIJA

Hereditarni nefritis Alport je teška progresivna nasledna bolest, incidence pojavljivanja 1-5000 do 1-10000, u oko 85-90% nasleđivanje je autozomno dominantno, vezano za X hromozom, loše je prognoze, a terapijska procedura je simptiomatska.
Ukoliko je u porodici definisana mutacija gena, moguća je prenatalna dijagnoza. Imunohistohemijska ispitivanja kože i GBM sa antitelima na COL4A5, COL4A3, COL4A4 su od velikog značaja, ali su izvodljiva u samo za to opremljenim laboratorijama za genetski inženjering, što je u našim uslovima još uvek u povoju.

ZAKLJUČAK

Alportov sindrom je teška nasledna sindomska bolest, praćena nefritisom, senzorineuralnom gluvoćom i abnormalnostima oka, progredijentnog je toka i loše prognoze.
U današnjim uslovima terapijska procedura je simptomatska, a genska terapija, koja je u razvoju, bila bi jedino svrsishodna jer bi se sprečila pojava bolesti, a ne samo kupiranje simptoma bolesti usled prisutnih genski determinisanih oštećenja.
Za sada se sprovodi gensko savetovanje koje je značajno zbog informisanja familije o prirodi bolesti i zbog pravovremenog uključivanja dece oštećenog sluha u habilitacioni postupak. Genetsko savetovanje je korisno jer daje prognozu o progrediranja nagluvosti

LITERATURA

1. J Am Soc Nephrol. 2003 Jul;14(7):1794-803- Prakash S, Chung KW, Sinha S, Barmada M, Chung KW, Sinha S, Barmada M, Ellis D, Ferrell RE, Ferrell RE, Randhawa PS, Dinda A, Vats A - Autosomal dominant progressive nephropathy with deafness: linkage to a new locus on chromosome 11q24
2. Klin Oczna. 2004;106(3):332-4 – Slowik M, Popiela G, Kazimierczak K, Szelepin L, Popiela G, , Szalinski M. - Alport's syndrome--case report
3. Bol Med Hosp Infant Mex. 1993 Aug;50(8):596-602.- Garcia-Torres R, Orozco L- Alport's syndrome: new finding
4. Clin Otolaryngol Allied Sci. 1995 Apr;20(2):158-63- Sirimanna KS, France E Stephens SD - Alport's syndrome: can carriers be identified by audiometry?
5. Medicine (Baltimore). 1999 Sep;78(5):338-60-Kashtan CE.- Alport syndrome. An inherited disorder of renal, ocular, and cochlear basement membranes
6. Rev Bras Otorrinolaringol (Engl Ed). 2005 Nov- DecDec;71(6):813-9. -Alves FR, de A Quintanilha Ribeiro F- Revision about hearing loss in the Alport's syndrome, analyzing the clinical, genetic and bio-molecular aspects
7. Hum Mutat. 2006 Oct;27(10):1061.- King K, Flinter FA, Green PM. - A two-tier approach to mutation detection in the COL4A5 gene for Alport syndrome
8. Pediatr Nephrol. 2007 May;22(5):621-5. Gubler MC.- Diagnosis of Alport syndrome without biopsy?
9. Am J Pathol. 1994 May;144(5):986-96.- Yoshioka K, Hino S, Takemura T, Maki S, Wieslander J, Takekoshi Y, Makino H, Kagawa M, Sado Y, Kashtan CE - Type IV collagen alpha 5 chain. Normal distribution and abnormalities in X-linked Alport syndrome revealed by monoclonal antibody
10. Exp Biol Med (Maywood). 2007 May;232(5):638-42.- Wang Y, Zhang H, Ding J, Wang F. Correlation between mRNA expression level of the mutant COL4A5 gene and phenotypes of XLAS females.
11. Kidney Int. 2004 May;65(5):1551-5 .-Imai E, Takabatake Y, Mizui M, Isaka Y. Gene therapy in renal diseases
12. Kidney International. 51(5):1493-9, 1997 May.- Tryggvason K. Heikkila P. Pettersson E. Tibell A. Thorner P. Can Alport syndrome be treated by gene therapy?
13. Kidney International. 50(5):1445-63, 1996 Nov. / Kashtan CE. Michael AF. Alport syndrom
14. Am J Pathol. 2001 Sep;159(3):1097-104 .-Harvey SJ, Mount R, Sado Y, Naito I,Ninomiya Y, Harrison R, Jefferson B, Jacobs R, Thorner PS.- The inner ear of dogs with Xlinked nephritis provides clues to the pathogenesis of hearing loss in X-linked Alport syndrom
15. Nephrol Dial Transplant. 2001 Jun;16(6):1291-4.- Richardson D, Shires M, Davison AMRenal diagnosis without renal biopsy. Nephritis and sensorineural deafness.
16. N Y State Dent J. 2007 Apr;73(3):34-7.- Friedman K, Velez I. Alport syndrome. Report of a case with severe maxillofacial manifestations.
17. Laryngol Rhinol Otol (Stuttg). 1976 Jan;55(1):6-16. Weidauer H, Arnold W. Morphological changes in the inner ear of alport's syndrome (author's transl)
18. Eur Arch Otorhinolaryngol. 1996;253(8):470-4Meyer zum Gottesberge AM, Reuter A, Weiher H.- Inner ear defect similar to Alport's syndrome in the glomerulosclerosis mouse model Mpv17.
19. Curr Opin Neurol. 1996 Feb;9(1):3.- Baloh RW. Vestibular and auditory disorders.
20. Kidney Int. 1995 Apr;47(4):1142-7.-Gubler MC, Knebelmann B, Beziau A, Broyer M, Pirson Y, Haddoum F, Autosomal recessive Alport syndrome:immunohistochemical study of type IV collagen chain distribution.
21. J Am Acad Audiol. 1995 Jan;6(1):73-9. Wester DC, Atkin CL, Gregory MC-Alport syndrome: clinical update.
22. Alport syndrome: clinical update. -Keats BJ.. Genes and syndromic hearing loss.