strana 17.

Korelacija psihotičnih poremećaja sa upotrebom alkohola i drugih psihoaktivnih supstanci

Nevena Đumić, Jovan Milatović, Ana-Marija Vejnović, Radoslav Pejin, Tamara Popović,
Boško Čuturić

(1) MEDICINSKI FAKULTET UNIVERZITETA U NOVOM SADU, NOVI SAD; (2) KLINIKA ZA PSIHIJATRIJU, UNIVERZITETSKI KLINIČKI CENTAR VOJVODINE, NOVI SAD; (3) KLINIKA ZA ENDOKRINOLOGIJU, DIJABETES I BOLESTI METABOLIZMA, UNIVERZITETSKI KLINIČKI CENTAR VOJVODINE, NOVI SAD

Psihoza je stanje koje narušava psihičke funkcije, uključujući mišljenje, opažanje i raspoloženje, što dovodi do značajnog smanjenja socijalnog i okupacionog funkcionisanja [1]. Simptomi se dele na pozitivne (deluzije, halucinacije, agitacija) i negativne (socijalno povlačenje, emocionalno otupljenje) [2], ometajući sposobnost osobe da razmišlja, komunicira i funkcioniše [3]. Etiologija psihoza obuhvata genetske i sredinske faktore, uz dokaze o ulozi dopaminskih i glutamatskih sistema [1,2,4]. Psihotični poremećaji, poput shizofrenije i shizoafektivnog poremećaja, često su dominantni u kliničkoj slici, ali simptomi se javljaju i kod drugih stanja, uključujući poremećaje uzrokovane zloupotrebom psihoaktivnih supstanci (PAS) [5,6]. Zloupotreba PAS može izazvati psihotične simptome tokom intoksikacije, posebno kod halucinogena i stimulansa [8,9], dok marihuana i alkohol povećavaju rizik od psihoze pri dužoj upotrebi [10,11]. Ponekad se razvijaju supstancom indukovane psihoze, a u slučaju trajnih simptoma, one se povezuju sa predispozicijom za psihozu [5-7]. Takođe, apstinencijalni sindromi, poput delirijuma tremensa, često uključuju psihotične manifestacije [12]. Neurofiziološke promene izazvane PAS, posebno u dopaminskom i glutamatskom sistemu, objašnjavaju sličnosti u patofiziologiji i tretmanu indukovanih i endogenih psihoza [4,7,13,14]. Obrnuto, mentalni poremećaji često vode ka zloupotrebi PAS kao vidu “samolečenja” [1-3,7,14], dok upotreba alkohola i droga negativno utiče na tok i prognozu psihoze [1,2,7].
Ciljevi ovog istraživanja su utvrđivanje u kojoj meri su alkohol i/ili ostale PAS zastupljene u populaciji adultnih psihotičnih pacijenata hospitalizovanih na Klinici za psihijatriju. Takođe, cilj je utvrditi da li postoji razlika u sociodemografskim parametrima između tih pacijenata i psihotičnih pacijenata koji nisu zloupotrebljavali alkohol i/ili druge PAS, kao i da li postoji razlika u psihijatrijskim i somatoneurološkim karakteristikama navedene dve grupe pacijenata (komorbiditeti, raniji tretman, komplijansa ...)

MATERIJAL I METODE

Istraživanje je sprovedeno kao retrospektivna studija u koju je bio uključen 181 pacijenat hospitalizovan na muškom odeljenju za psihotične poremećaje Klinike za psihijatriju u Novom Sadu. Analizirana je medicinska dokumentacija i klinički podaci lečenih od 1. oktobra 2020. zaključno sa 1. oktobrom 2021. godine. Budući da smo se prilikom prikupljanja podataka susretali sa određenim pacijentima koji su više puta bolnički lečeni u ovom periodu, u obzir je uzimana samo poslednja hospitalizacija kod ovakvih slučajeva.

Prikupljeni podaci grupisani su u varijable koje su ulazile u domen istraživanja:

1. primarna dijagnoza zbog koje je pacijent hospitalizovan
2. uzrast
3. obrazovanje (osnovna škola, srednja škola, fakultet)
4. bračni status (oženjen, neoženjen, razveden)
5. sa kim pacijent živi (sam, u domu, sa roditeljima, sa bliskim srodnicima, u zasnovanoj porodici, ostalo - sa partnerom, sa jednim detetom)
6. prisustvo drugih psihijatrijskih komorbiditeta
7. raniji psihijatrijski tretman
8. prisustvo somatoneuroloških komorbiditeta
9. postojanje ranijih hospitalizacija u istoriji pacijenta
10. komplijansa uzimanja terapije (izostala, loša, redovna, upitna)
11. konzumiranje alkohola
12. konzumiranje THC-a (marihuana, hašiš)
13. konzumiranje opijata (heroin)
14. konzumiranje psihostimulansa (kokain, amfetamin, spid/metamfetamin)
15. korišćenje halucinogena (LSD, PCP, ekstazi)
16. politoksikomanija

Za sve pacijente podaci su dobijeni iz istorija bolesti. Upotrebu materijala u svrhu istraživanja odobrio je Etički odbor Kliničnog centra Vojvodine. S obzirom na činjenicu da nismo za svakog pacijenta uspeli da pribavimo svih 16 varijabli, bazirali smo istraživanje na upoređivanju isključivo onih dostupnih. Tako, od 181 hospitalizovanog pacijenta, kompletne podatke o upotrebi alkohola i drugih psihoaktivnih supstanci (PAS) dobili smo za njih 165, te su samo oni i bili uključeni u posmatranje i analizu. U rezultatima je najpre predstavljena zastupljenost upotrebe alkohola, THC-a, opijata, stimulanasa, halucinogena i politoksikomanije kod ispitanika procentualno. Odgovori su isključivo beleženi na dva nivoa, kao pozitivna (da) ili negativna (ne) prediktivna vrednost. Nakon toga, ispitivano je postojanje razlika u sociodemografskim parametrima između onih koji jesu i psihotičnih pacijenata koji nisu zloupotrebljavali alkohol i/ili druge PAS. Poređena je upotreba svake supstance ponaosob, kao i prisustvo politoksikomanije u odnosu na sledeće parametre: uzrast, sa kim pacijent živi, obrazovanje, bračni status. U navedenom delu rezultata sažeti su i prikazivani procentualno najčešći rezultati koji su se beležili u okviru pojedinih parametara (npr. sa kim živi-sa roditeljima 59%). Za analizu treće tačke cilja, u rezultatima je razmatrano postojanje razlike u psihijatrijskim i somatoneurološkim karakteristikama navedene dve grupe pacijenata. Analizirano je postojanje ranijeg psihijatrijskog tretmana, ranijih hospitalizacija, komplijansa uzimanja terapije, prisusvo somatoneuroloških i psihijatrijskih komorbiditeta. Rezultati su predstavljeni tabelarno, a za sve parametre osim komplijanse je postavljena pozitivna prediktivna vrednost kao polazna tačka (npr. pretpostavili smo postojanje ranijih hospitalizacija). Rezultati su predstavljeni pomoću slika, tabelarno i grafički. Za statističku analizu podataka upotrebljen je program JMP 9, uz t-test i χ2 test. Nivo značajnosti je bio p=0,05.

REZULTATI

Od 181 ispitanika, podatke o konzumiranju alkohola i drugih PAS dobili smo za njih 165. Dominantno je bila zapažena upotreba alkohola (kod čak 41% pacijenata). THC u obliku marihuane i hašiša je konzumiralo 13% ispitivanih. Opijate je zloupotrebljavalo 2%, a stimulanse 7% ispitivanih osoba. Od svih ispitivanih psihoaktivnih supstanci, halucinogeni su zauzeli poslednje mesto po rasprostranjenosti konzumacije (samo 1% ih je koristilo). Politoksikomanija je zapažena kod 17 pacijenata, odnosno kod 10% ukupnog broja hospitalizovanih. Uzimajući u obzir sve navedene činjenice, postoji statistički značajna razlika (p<0,05) između broja pacijenata koji jesu i onih koji nisu konzumirali alkohol. Takođe, uočena je izrazito statistički značajna razlika (p<0,01) među pacijentima koji su zloupotrebljavali THC, opijate, stimulanse i halucinogene unutar grupa. Nivo značajnosti p<0,01 uočen je i u okviru politoksikomanije.
Na osnovu dobijenih podataka nije utvrđeno postojanje statistički značajne razlike u sociodemografskim parametrima između onih koji jesu i pacijenata koji nisu konzumirali alkohol. Najveći udeo ispitanika u obe grupe je živeo sa roditeljima, stekao srednjoškolsko obrazovanje i bio neoženjen (Tabela 1).

Tabela 1. Alkohol i sociodemografski parametri

Zapaža se statistički značajnija razlika (p<0,05) povezana s upotrebom THC-a u mlađem životnom dobu. 95% osoba koje su konzumirale THC bilo je uzrasta 19-30 godina. Analizom ostalih parametara utvrđeno je da su pacijenti u obe grupe najčešće živeli sa roditeljima, bili neoženjeni i posedovali srednjoškolsko obrazovanje (Tabela 2).

Tabela 2. THC i sociodemografski parametri

Dok se distribucija upotrebe opijata vezuje se i za adolescentsko i za srednje životno doba (95% pacijenata koji su ih konzumirali nalazilo se u domenu 19-46 godina), najveći procenat onih bez opioidnog komorbiditeta pripada srednjem životnom dobu (36-41 godina). Ovakva razlika je označena kao statistički značajna (p<0,05) (Tabela 3).

Tabela 3. Opijati i sociodemografski parametri

Ispitanici obe grupe su pretežno neoženjeni i žive sa roditeljima. Uočena je statistički značajnija razlika (p<0,05) u upotrebi stimulanasa, češća u mlađem životnom dobu. Takođe, izražena statistička značajnost (p<0,01) zapažena je u parametru “obrazovanje”, gde konzumente mahom čine osobe sa nezavršenom osnovnom školom (Tabela 4).

Tabela 4. Stimulansi i sociodemografski parametri

Od svih ispitanika, kod samo jednog muškarca starosti 22 godine je potvrđeno postojanje zloupotrebe halucinogena. U anamnezi je navedeno da je živeo sa bliskim srodnicima, da je bio neoženjen, kao i da nije imao završeno osnovno obrazovanje (Tabela 5).

Tabela 5. Halucinogeni i sociodemografski parametri

Politoksikomanija je kao komorbiditet pacijenata sa šizofrenijom većinski registrovana u uzrastu 20-33. godine. Ispitanici sa politoksikomanijom najčešće su živeli sa roditeljima (62,5%), imali nezavršenu osnovnu školu (50%) i bili neoženjeni (93,8%) (Tabela 6).

Tabela 6. Politoksikomanija i sociodemografski parametri

Statistički značajniji veći procenat pacijenata sa ranijim psihijatrijskim tretmanom uočavao se u grupama nekonzumenata THC-a, korisnika opijata i kod politoksikomanije (Tabela 7).

Tabela 7. Procenat pacijenata sa ranijim psihijatrijskim tretmanom

Postojanje ranijih hospitalizacija kod pacijenata češće se zapaža u grupama onih koji nisu konzumirali stimulanse, THC i koji nisu imali politoksikomaniju (Tabela 8).

Tabela 8. Procenat ispitanika sa postojanjem ranijih hospitalizacija

Redovna komplijansa uzimanja terapije u najvećem procentu je zapažena kod hospitalizovanih sa THC (38,46%) komorbiditetom (Tabela 9).

Tabela 9. Komplijansa uzimanja terapije i povezanost sa konzumacijom alkohola i drugih PAS

Kod osoba koje su konzumirale alkohol, čak 52 pacijenta (tj. 78,78%) je bilo bez somatoneuroloških komobiditeta, dok je najčešći propratni komorbiditet bila hipertenzija (kod 5 tj. 7,6% ispitanika). Kod uživalaca THC-a podjednako su bile zastupljene hipertenzija, dijabetes melitus tip 2 i crevna kandidijaza. U grupi potrošača opijata, kao i kod onih sa politoksikomanijom zapažena je jednaka zastupljenost HIV+ i crevne kandidijaze. Analizom ispitanika koji su zloupotrebljavali stimulanse, uočena je prisutnost samo HIV+. Za pacijente na halucinogenima nije pronađen podatak o prisustvu somatoneuroloških komorbiditeta. U grupi stimulanasa su se sretali komorbidni, anksiozni i poremećaji ličnosti. Većina (49,2%) pacijenata je bila bez psihijatrisjkih komorbiditeta. U grupi stimulanasa su se sretali komorbidni anksiozni i poremećaji ličnosti.

DISKUSIJA

Prevalencija psihotičnih poremećaja u svetu nije velika i iznosi svega 0,2-3,5%. Međutim, pošto se ovi poremećaji češće susreću u siromašnim kvartovima velikih gradova (gde je veća dostupnost i posledično konzumiranje supstanci a ujedno su poremećaji bez adekvatne kontrole zbog nedostatka lekarskog nadzora), značajno je dvosmerno ispitivanje korelacije psihotičnih poremećaja sa upotrebom PAS. Nemoguće je, nažalost, utvrditi direktan uticaj određene štetne materije na psihu već obolelih, jer ovakvi pacijenti pretežno kombinuju različita nečista hemijska jedinjenja. Pribegavanje upotrebi se dešava pod uticajem različitih motiva, ponekad i „samo“ radi ublažavanja neželjenih efekata antipsihotičnih lekova. Štetne supstance deluju tako što privremeno smanjuju deficit poremećenog dopaminergičkog sistema koji je u vezi sa motivima i sistemom nagrađivanja [14,15].
U širokom domenu studija iz 2019, 2008. i čak 1994. godine, alkohol se, uz kanabis i kokain na zaslonu, postavlja na pijedastal piramide komorbiditeta šizofrenih pacijenata. Ovome u prilog ide i naše istraživanje, po kome je alkohol upotrebljavalo 41%, THC 13%, a stimulanse 7% ispitanika [14,16,17]. U opsežnoj višedecenijskoj studiji sprovedenoj u Izraelu u periodu 1963-2016. godine, došlo se do podatka da je 1/3 hospitalizovanih pacijenata sa hroničnim psihotičnim poremećajem zapravo imala dualnu dijagnozu uz prisutnu zloupotrebu štetnih PAS [18]. Analizom prvog dela rezultata našeg istraživanja, nailazimo na slične izveštaje. Naime, pošto je 13% ispitanika koristilo THC, 2% opijate, 7% stimulanse, a 10% imalo politoksikomaniju, onda ukupan procenat onih sa dualnom dijagnozom iznosi 32%, što je približno 1/3 ukupnog broja. Takođe, jedna španska retrospektivna studija je navela da je 22% uživalaca psihoaktivnih supstanci imalo i psihotični poremećaj [19], dok druga publikacija govori o dokazanoj konverziji konzumenata PAS u shizofreniju kod 30% ispitivanih [20].
Kako se studijama o sociodemografskim karakteristikama pacijenata sa dualnom dijagnozom ne posvećuje pažnja koju zaslužuju, bilo je teško pronaći adekvatne rezultate i hipoteze za poređenje ovih parametara. Ipak, jedno istraživanje sprovedeno na Klinici za psihijatriju u malom gradu na jugu Indije, zaključeno je rezultatima koji koreliraju sa našim. Tako nije utvrđeno postojanje statistički značajne razlike u sociodemografskim parametrima između onih koji jesu i pacijenata koji nisu konzumirali alkohol. Takođe, prosečna starost konzumenata je iznosila 39 godina, dok ih se kod nas 95% nalazilo u intervalu 36-40 godina [21].
Prisutnost psihotičnih poremećaja u opštoj populaciji bila je najzastupljenija kod osoba mlađe životne dobi, neoženjenih ili razvedenih, sa srednjoškolskim obrazovanjem [22]. Zloupotreba kanabinoida kod pacijenata sa psihotičnim poremećajem najčešće se sretala u uzrastu 17-22. godine života. Ovo je u skladu sa našom studijom u kojoj se, takođe, zapažala statistički značajnija distribucija u mlađem životnom dobu (19-30. godine) u grupi konzumenata THC-a [23]. Korišćenje kanabinoida dovođeno je u vezu sa nižim obrazovanjem ispitanika u jednom istraživanju [24]. Pošto nije jasno definisan pojam nižeg obrazovanja, ne možemo sa sigurnošću ni da uporedimo rezultate. Najveći broj ispitanika koji su konzumirali kanabinoide u našoj studiji je posedovao srednjoškolsko obrazovanje (53,3%). U vezi sa nivoom edukacije i parametrom “obrazovanje”, međutim, postoji statistički značajna razlika među gupama uživalaca opijata, halucinogena, stimulanasa, politoksikomanije i pacijenata koji ih nisu koristili. Tako, nezavršenu osnovnu školu je imalo 50% korisnika opijata, 66,7% korisnika stimulanasa, 100% ispitanika sa halucinogenima i 51% onih sa politoksikomanijom.
Prevalencija šizofrenije u svetu iznosi oko 1%, a potencijalne komplikacije zloupotrebe supstanci kod pacijenata sa šizofrenijom jesu: smanjenje komplijanse uzimanja terapije, povećanje učestalosti i broja hospitalizacija, povećan rizik od pojave nasilnog ponašanja i suicida [15]. U našoj studiji zapažena je dominantno izostala komplijansa kod šizofreničara koji su konzumirali alkohol (45,4%), opijate (66,7%), stimulanse (71,4%), kao i kod onih sa politoksikomanijom (60%). Postojanje ranijih hospitalizacija kod ispitanika u našem istraživanju češće se zapaža u grupi onih koji nisu konzumirali stimulanse i THC i koji nisu imali politoksikomaniju. Ovaj podatak predstavlja odstupanje od gore navedenog istraživanja. Prikazom analize prisustva somatoneuroloških komorbiditeta, naišli smo na hipertenziju kao vodeći kod pacijenata koji su zloupotrebljavali alkohol i PAS. Prema jednom istraživanju, utvrđena je prevalenca hipertenzije kod 39% pacijenata sa šizofrenijom. Uzročna povezanost ima logičan sled. Naime, šizofrenija se leči antipsihoticima čije je neretko neželjeno dejstvo povećanje telesne mase, a gojaznost dovodi do opterećenja čitavog KVS-a i posledičnog povećanja krvnog pritiska [25].
Zloupotreba alkohola i drugih psihoaktivnih supstanci kod pacijenata sa šizofrenijom, iako generalno štetna, pokazala je i nekoliko potencijalno pozitinih efekata. Jednom studijom je uočeno da su šizofreni koji su u premorbidnom periodu koristili kanabis i alkohol bili daleko socijalniji i da su se subjektivno bolje nosili sa stresom. Potvrđena je i dobrobit benzodijazepina koji su svojim poznatim dejstvom privremeno suprimirali psihotične simptome. Takođe, psihostimulansi su blago redukovali apatiju kao negativni simptom [15].

ZAKLJUČAK

Istraživanje je pokazalo da je štetna upotreba psihoaktivnih supstanci prisutna kod 73% pacijenata hospitalizovanih na psihijatriji, s tim da prednjači alkohol (41%), što se može povezati s kulturološkim faktorima i njegovom legalnom dostupnošću. Zloupotreba droga (32%) značajno premašuje podatke iz opšte populacije, a rezultati ukazuju na nepovoljno dejstvo droga, posebno THC-a, na rani početak i težak tok psihotičnih poremećaja. Pacijenti koji zloupotrebljavaju THC češće se suočavaju s težim psihotičnim pogoršanjima, uprkos boljoj komplijansi u terapiji, što negira pseudonaučne tvrdnje o "blagotvornom" uticaju "lakih" droga. Zajedničke karakteristike pacijenata uključuju niži nivo obrazovanja, život s roditeljima i neoženjenost, što korelira sa sociookupacionim disfunkcijama. Najčešći somatski komorbiditet bila je hipertenzija, dok su ličnostni i anksiozni poremećaji bili češći kod korisnika stimulansa. Ograničenja istraživanja, poput malog uzorka i fokusiranosti na muške pacijente sa psihotičnim poremećajima, ukazuju na potrebu za širim studijama koje bi uključivale različite grupe pacijenata radi sveobuhvatnijeg razumevanja povezanosti psihoaktivnih supstanci i psihoza.

LITERATURA:

1. Nedić A, Živanović O. Psihijatrija. Medicinski fakultet Novi Sad; 2009.
2. Sadock BJ, Sadock VA, Ruiz P. Kaplan & Sadock`s synopsis of psychiatry: behavioral sciences/clinical psychiatry. 11th ed. Baltimore: Lippincott Williams & Wilkins; 2014.
3. Julayanont P, Suryadevara U. Psychosis. Continuum (Minneap Minn). 2021; 27(6):1682-1711.
4. Stahl SM. Stahl`s Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications. 5th ed. London: Cambridge University Press; 2021.
5. WHO. ICD-10 Classifications of Mental and Behavioural Disorder: Clinical Descriptions and Disgnostic Guidelines. Geneva: World Health Organisation; 1992. dostupno na: https://cdn.who.int/media/docs/default-source/classification/other-classifications/9241544228_eng.pdf?sfvrsn=933a13d3_1&download=true
6. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 5th ed. 2013. dostupno na: https://doi/book/10.1176/appi.books.9780890425596
7. Is There a Correlation between Psychotic Disorders and Substance Abuse? [cited 2022 Dec 20]. Available from: http://americanaddictioncenters.org/psychotic-disorders
8. Lappin JM, Sara GE. Psychostimulant use and the brain. Addiction. 2019; 114(11):2065-2077.
9. Comai S, De Gregorio D, Gobbi G, Posa L. D-Lysergic Acid Diethylamide (LSD) as a Model of Psychosis: Mechanism of Action and Pharmacology. Int J Mol Sci. 2016; 17(11):1953.
10. Thornicroft G. Cannabis and psychosis. Is there epidemiological evidence for an association? Br J Psychiatry. 1990; 157:25-33.
11. Agrawal A, Deak JD, Di Forti M, Edenberg HJ, Gelernter J, Johnson EC et al. The relationship between cannabis and schizophrenia: a genetically informed perspective. Addiction. 2021; 116(11):3227-3234.
12. Republička stručna komisija za izradu i implementaciju vodiča dobre kliničke prakse. Nacionalni vodič dobre kliničke prakse za dijagnostikovanje i lečenje alkoholizma. Beograd: Ministarstvo zdravlja Republike Srbije, Agencija za akreditaciju zdravstvenih ustanova Srbije. 2013.
13. Bustillo JR, Kruse AO. Glutamatergic dysfunction in Schizophrenia. Transl Psychiatry. 2022 3;12(1):500.
14. Brunette MF, Green AI, Noordsy DL, O'Keefe C. Substance abuse and schizophrenia: pharmacotherapeutic intervention. J Subst Abuse Treat. 2008; 34(1):61-71.
15. Smith J, Hucker S. Schizophrenia and substance abuse. Br J Psychiatry. 1994; 165(1):13-21.
16. Archibald L, Brunette MF, Green AI, Wallin DJ. Alcohol Use Disorder and Schizophrenia or Schizoaffective Disorder. Alcohol Res. 2019;20;40(1):arcr.v40.1.06.
17. Doucette WT, Dwiel LL, Green AI, Henricks AM, Khokhar JY. The link between schizophrenia and substance use disorder: A unifying hypothesis. Schizophr Res. 2018;194:78-85.
18. Bdolah-Abram T, Florentin S, Neumark Y, Raskin S, Rosca P. Psychiatric Hospitalizations of Chronic Psychotic Disorder Patients With and Without Dual Diagnosis, Israel, 1963-2016. J Dual Diagn. 2019; 15(3):130-139.
19. Bordallo-Aragon A, Gómez-Sánchez-Lafuente C, Guzman-Parra J, Mayoral-Cleries F, Suarez-Perez J, Rodriguez-de-Fonseca F. Trends in Psychiatric Hospitalizations of Patients With Dual Diagnosis in Spain. J Dual Diagn. 2022; 18(2):92-100.
20. Hjorthøj C, Nordentoft M, Starzer MSK. Rates and Predictors of Conversion to Schizophrenia or Bipolar Disorder Following Substance-Induced Psychosis. Am J Psychiatry. 2018; 175(4):343-350.
21. Madhura GC, Sankaran A, Subramanian E, Subramanian K. Determinants of Treatment Outcome, Follow-Up, and Abstinence Rates Among Patients With Alcohol Use Disorder: A Prospective Study. Cureus. 2022; 14(11):e31356.
22. Amad A., Geoffroy PA, Jardri R, Pignon B, Roelandt JL, Rolland B et al. Sociodemographic and clinical correlates of psychotic symptoms in the general population: Findings from the MHGP survey. Schizophr Res. 2018; 193:336-342.
23. Croce E, Il Shin J, Kirkbride JB, Olivola M, Salazar de Pablo G, Soardo L et al. Age at onset of mental disorders worldwide: large-scale meta-analysis of 192 epidemiological studies. Mol Psychiatry. 2022; 27(1):281-295.
24. Howells FM, Mall S, Sibeko G, Stein DJ, Temmingh HS. The prevalence and clinical correlates of substance use disorders in patients with psychotic disorders from an Upper-Middle-Income Country. S Afr J Psychiatr. 2020; 26:1473.
25. Sudarshan Y, Cheung BMY. Hypertension and psychosis. Postgrad Med J. 2022;24:postgradmedj-2021-141386.