Morbus Wilson - prikaz slučaja

Vladimir Mitov
Interno odeljenje, Zdravstveni centar Zaječar

Uvod

Morbus Wilson se naziva i Kinnier Wilsonova bolest, Westphal-ova pseudoskleroza, Westphal- Strümpell-ova bolest, Westphal-Strümpell-ova pseudoskleroza, Westphal-Strümpell-ov sindrom, Wilson-Konoval-ova bolest.
Wilsonova bolest predstavlja progresivno autozomno recesivno oboljenje, koje karakterišu poremećaj transporta i prekomerna akumulacija bakra u jetri, CNS-u, očima i drugim organima (1.). Bolest je urođena, nasleđuje se autozomno recesivno, klinički se manifestuje u detinjstvu ili adolescenciji najčešće između 6. i 12. godine. Smatra se da se ne ispoljava pre 5. i posle 50. godine života. Prevalenca oboljenja u populaciji je od 1:200000 (2.) do 1:300000.

Istorijat

Prvi je obolenje opisao Friedrich Theodor von Frerichs 1854. godine (3.) zatim Karl Friedrich Otto Westphal 1883. (4.) i Adolf von Strümpell 1898. godine (5.). Ime von Frerichs-a se kasnije ne spominje iako je prvi ovo obolenje nazvao porodičnom hepatolentikularnom degeneracijom. Westphal i Strümpell opisali su klinički sindrom vrlo sličan multiploj sklerozi, koji je po njima dobio ime Vestfal-Štimpelov-a pseudoskleroza. Samuel Alexander Kinnier Wilson 1912. (6.) opisuje neurološki poremećaj koji prati izraziti tremor i podseća na parkinsonizam. Uočio je da je ovo porodično oboljenje, koje je udruženo sa cirozom jetre. Od tada usvojen je naziv Wilsonova bolest, sa kliničkim oblicima u kojima su zahvaćene bazalne ganglije nervnog sistema i jetra, odakle i potiče naziv hepatolentikularna degeneracija. U novije vreme spominje se i N. V. Konovalov koji oboljenje naziva hepato-cerebralnom distrofijom (7.).

Metabolizam bakra

Bakar je oligoelement, koji se u organizmu nalazi u mozgu, jetri, manje u bubrezima, srcu, kosi. Ukupna količina oko 80 mg. Najvećim delom se apsorbuje u duodenumu, i to L-amino kiselinama i proteinom, za koji se vezuje na luminarnoj strani mukoze. U mukozi se vezuje za Metalotioneinu sličan protein, koji je bogat sulfhidrilnim grupama, i formira merkaptidne veze. Ovaj protein je ujedno i depo Cu u mukozi, a samim tim je i bitan u homeostatskoj regulaciji nivoa Cu u organizmu. Cu se oslobađa na seroznoj strani mukoze i ulazi u cirkulaciju, gde se vezuje za albumine i transportuje do jetre. U jetri se deponuje u vidu Kuproproteina. Iz jetre odlazi u cirkulaciju, gde se 90-95% transportuje vezan za Ceruloplazmin a preostalih 5-10% labavo vezani za albumine ili u eritrocitima u vidu Eritrokuprona. Bakar je u organizmu neophodni deo mnogih metaloenzima, čiji poremećaj utiče na metabolizam:

• Amin-oxidaza – defekt skeletnih, mišićnih, vaskularnih tkiva;
• Citohrom-oxidaza – neurološki poremećaji;
• Kuproenzimi – poremećaj metabolizma kateholamina;
• Ceruloplazmin – ferooxidaza neophodna za prevođenje gvožđa iz fero u feri oblik pre vezivanja za transferin.

Do sada su poznate 3 bolesti - posledice poremećaja metabolizma bakra:

• M. Wilson,
• Mekes-ova bolest i
• Occipital horn syndrom.

Etiopatogeneza

U osnovi oboljenja je autozomno recesivna malformacija u sintezi α2 globulina, proteina Ceruloplazmina. Zbog nedostatka transportnog proteina bakra, ceruloplazmina, povećava se nivo slobodnog bakra u cirkulaciji i vezanog za albumine plazme. Vezivanje Cu za albumine je slabim vezama, što omogućava njegovo taloženje u jetri, CNS-u, očima i drugim organima.
Novijim studijama pokazano je da je u osnovi autozomno recesivno prenosivi defekt gena za ATP-azu, tip-P, za protein koji vezuje bakar u serumu (Copper-Binding P-type ATPase). Gen se nalazi na dugom kraku 13. hromozoma (13q14.3). Defekt ovog gena prikazale su tri istraživačke grupe 1993. godine (8.).

Defekt gena za Copper-Binding P-type ATPase protein

	prepunjenje jetre toksična akumulacija Cu
	Defekt za jetru specifičnog transporta Cu
	defekt ekskrecije Cu u žuč akumulacija Cu u jetri u ostala tkiva: - bazalne ganglije i talamus mozga; - proximalni tubuli bubrega; - cornea.

Klinička slika

Jetra:
Kod svih pacijenata postoji prekomerna akumulacija Cu u jetri. Može se prezentovati u vidu asimptomatske hepatomegalije i/ili splenomegalije ili kao klinički manifestni: akutni hepatitis, hronični aktivni hepatitis, ciroza jetre, fulminantni hepatitis.

Nervni sistem:
Bolest se karakteriše taloženjem Cu u bazalnim ganglijama i talamusu. U zavisnosti od uzrasta pacijenta kada neurološki simptomi postaju manifestni, postoje dva klinička oblika: juvenilni oblik,koji je prvi opisao Wilson sa kliničkom slikom sličnom parkinsonizmu. Drugi, pseudosklerozni oblik, opisali su Vestfal i Štimpel (9.).

Oči:
Taloženje bakra u vidu prstenova u Descementovoj membrani cornee. Vidi se u vidu zeleno-sivog do zeleno-žutog prstena, Kajzer-Flajšer-ov prsten. Ime je dobio po B. Kayser-u i R. Fleischer-u. Ovaj klinički znak javlja se kod 75% dece koja imaju oštećenje jetre; kod 100% dece koja imaju neurološke ispade (10).

Bubrezi:
Dovodi do glomerularne i tubularne disfunkcije. Manifestuje se u vidu renalne tubularne acidoze, aminoacidurije, glikozurije, fosfaturije. Oštećenje bubrega nikada ne dodvodi do definitivne bubrežne insuficijencije (11.).. Česte su urolitijaze.

Ostalo:
Bolesnici sa Wilson-ovom bolešću u fulminantnom obliku bolesti najčešće imaju hemolitičku, Coombs negativnu, anemiju. (12.). Prisustvo hemolitičke anemije, uz postojanje hepatitisa, može, uz ostale tegobe, ukazati na postojanje Wilson-ove bolesti. (13.).
Pojava kardiomiopatija i/ili aritmija, holelitijaza, artralgija se, po nekima, javlja i kod 50% pacijenata (14.)

Dijagnoza

Na dijagnozu ukazuju: postojanje hepatitisa ili ciroze jetre nejasne etiologije kod mlađih.

• Serum: blago povećanje transaminaza; povećanje ukupnog bilirubina; parametri smanjenja sintetske funkcije jetre: pad albumina, faktora koagulacije, produženo PT; smanjena koncentracija bakra u serumu (inicijalno postoji porast Cu u serumu); smanjenje ceruloplazmina u serumu (normalno 0,2 g/l);
• pojava Kajzer-Flajšer-ovih prstenova;
• pad hemoglobina sa hemolizom, ali Coombs negativni;
• povećanje bakra u 24h-om urinu (normalno 4 µg/24h), preko 100 µg/24h a kod težih slučajeva 1000 µg/24h. Određivanje Cu u 24h-om urinu ima visoku senzitivnost u dijagnostici pacijenata kod kojih zbog poremećaja koagulacije nije moguća biopsija jetre (15.);
• biopsija jetre: povećanje koncentracije bakra u bioptatu jetre (normalno <50 µg/g suve težine), kod Wilson-ove bolesti >250 µg/g suve težine; oštećenje jetre u svim stepenima, nalaz hroničnog aktivnog hepatitisa.
• CT/NMR glave: degenerativne promene CNS-a: hipodenzitet bazalnih ganglija i talamusa, proširenje komorskog sistema, atrofija mozga.

Terapija

Osnovni lek je Penicilamin, a u upotrebi je od 1956. godine. Penicilamin gradi helatna jedinjenja sa Cu, na ovaj način mobiliše bakar iz tkiva i povećava njegovo izlučivanje urinom, od 1000-3000 µg/24h. Primena Penicilamina može dati i nusefekte: osip, ulcerozni stomatitis, leukopeniju, trombocitopeniju, aplastičnu anemiju, nefrotski sindrom, defekt vitamina B6, Cinka.
Ukoliko terapija Penicilaminom nije zadovoljavajuća a disfuncija jetre je progresivna, neophodna je transplantacija jetre.
Kod pacijenata kod kojih nije moguća primena Penicilamina, koristi se Triethilen Tetramin Dihydrochlorid (TETA).
Amonium Tetrathiomolybdat se pokazao kao odličan kod pacijenata sa neurološkim manifestacijama (16.). Pokazano je da primena Penicilamina može pogoršati neurološke manifestacije.
Cink acetat se pokazao kao efikasan lek u smanjenju preuzimanja Cu u digestivnom traktu. Cink acetat utiče na Metalotionein i blokira absorbiju Cu u enterocitima, a pored ovog utiče i na reapsorpciju Cu u pljuvačci, želudačnom soku i crevnom soku (17.,18.).

PROGNOZA:
Kod dobrog terapijskog odgovora dobra je i prognoza, goru prognozu imaju pacijenti sa neuroločkim oblikom i varikozitetima jednjaka.

Prikaz pacijenta

Pacijent Ž. S. rođen je 1975. god. u Zaječaru. Radi preglednosti, istorija bolesti biće prikazana hronološkim redom.

I Hospitalizacija - Infektivno odeljenje; Pedijatrija 12.XI-2.XII 1987. god.
Rođen je kao prvorođeno, zdravo dete. Normalno se razvijao do 12-este godine života, kada je prvi put hospitalizovan na Infektivno odeljenje u Zaječaru sa sumnjom na hepatitis. Od tegoba navode se pospanost, osećaj malaksalosti, zamaranje, nakon fizičkih aktivnosti pojava crvenkaste mokraće. Tegobe traju unazad dva meseca, povremeno se javljao lekaru, fizički i laboratorijski nalazi uredni. Nakon isključivanja infektivnog hepatitisa prebačen je na Pedijatriju radi daljeg ispitivanja. Na prijemu: pospan, adinamičan, bledo-žute kože, afebrilan, palapatorno uvećana jetra, za oko 3 cm, slezina na rebarnom luku. Eho jetre: normalan, scintigrafija jetre: uvećana jetra, normalnog položaja i oblika, homogeno vezuje obeleživač, veliki intra i extra hepatični putevi. Laboratorijske analize ukazuju na anemiju, hiperbilirubinemiju, proteinuriju, snižen protombinski komplex, hipoalbuminemiju, hipergamaglobulinemiju (Tabela 1A.).
Otpusne dijagnoze: Hepatitis acuta virosa, Hepatitis chr evolutiva, Anemia.
Upućen u Institut za majku i dete u Beogradu.

II Hospitalizacija – Institut za majku i dete, Beograd 4.XII 1987.-2.II 1988. god.
Na prijemu: bled, subikteričan, adinamičan. Jetra palpatorno uvećana za 4 cm, slezina na granici rebarnog luka. Hb: 112 g/l,povišen gama globulin, transaminaze normalne, II i VII faktor koagulacije smanjeni za 50%, ostalo u granicama normale. Nađen je snižen Ceruloplazmin u serumu: 0,14 i 0,16g/l i Cu u serumu: 7,85, povišen Cu u urinu: 4,16. Urađena je dijagnostička biopsija jetre. Nađen je povišen Cu od 61,9 gama/g vlažnog tkiva jetre sa hroničnim aktivnim hepatitisom i mestimičnom cirozom. U urinu aminoacidurija. Oftalmološkim pregledom uočeni su Kajzer-Flejšer-ovi prstenovi.
Na osnovu nalaza Cu i sniženja Ceruloplazmina u serumu, povišenog Cu u urinu, biopsije jetre, oftalmološkog nalaza (Kajzer-Flejšer-ovi prstenovi), ispunjeni su kriterijumi za postavljanje dijagnoze Wilsonove bolesti. Tada je notirano da je bez extrapiramidalnih manifestacija
Otpustna dijagnoza: M. Wilson
Th: Penicilamin 3x300mg, Cink sulfat 3x150, Bedoxin 2x1.
Narednih deset godina pod redovnom terapijom, bez vidljivog pogoršanja.

III Hospitalizacija – Neuropsihijatrija, Zaječar 16.X - 30.X 1997 god
Ponovna hospitalizacija zbog zadesno zadobijenih teških povreda glave. Na prijemu: somnolentan, dizartričan,uočene su diplopije, monopareza leve ruke u GE. Urađen je kranijogram, CT endokranijuma, konsultovan neurohirurg. Na otpustu neurološki status: dizartričan, dizmetrija, GMS na GE i DE očuvana, MTR simetričan, hod otežan uz pomoć druge osobe (Tabela 1B.).
Terapija: Metilkaptazom, Cink sulfatom, Rivitrilom.

Ambulantni pregledi – Neurološka klinika, Beograd
U daljem toku motorne smetnje perzistiraju, kontrolisan od strane neurologa u Neurološkoj klinici u Beogradu, jedanput godišnje.
18.VIII 1998. Neurološki status: pacijent je u teškom stanju, otežano hoda, facies hypimymica, izrazito disartričan, GE: distonični položaj obe ruke, MR++ više levo, distonični spazmi nogu. Hod otežan. Nastavljena terapija, dodat Haldol.
26.I 1999. Neurološki status: distonični pokreti koji ga onesposobljavaju. Kreće se uz pomoć drugog lica. Facies hypomymica, risus sardonicus, distonia perioralnih mišića. Distonični položaj obe ruke i šake. Nastavljena ista terapija, propisana upotreba ortopedskih pomagala-štaka.
12.VIII 1999. Neurološki status isti, opisani statoposturalni tremor desne ruke, povremeni klonizmi, mioklonička distonija desne noge. Nastavljena ista terapija.
17.II 2000. Neurološki status bez promena.
03.VIII 2000. Neurološki status: dominira distonička komponenta. Terapija ista, uveden Liorestal.
Sve vreme bez psihičkih izmena. Zanimljivo je naglasiti da zbog otežanog, nazalnog, govora komunicira sa okolinom tako što ispisuje poruke na tasteru mobilnog telefona.

IV Hospitalizacija – Interno odeljenje, Zajčar.20.XI -26.XI 2002. god
Hospitalizovan na Interno odeljenje u Zaječaru zbog dijagnostike i terapije anemije. Bolesnik se subjektivno dobro oseća, heteroanamnestički je dobijen podatak da je nekoliko dana pre toga povraćao. Povraćajni sadržaj su činili nesvareni delovi hrane i belo-žućkast sadržaj. Nakon povraćanja uzeta krv na analize. Analizom je utvrđeno smanjenje Hb:80g/l. Le: 8,2x10, SE:44, Tr: 240, Fe u serumu: 2,5, UIBC: 63,6, TIBC: 66,1, siderofilin: 0,04. Na prijemu ciljano anamnestički nije dobijen podatak o vidljivom krvarenju. Fizikalni nalaz uredan, izuzev neuroloških ispada. Rektalni tuše: ampula rektuma prazna, na zidovima ostaci fekalnih masa, normalne, braon-žute boje. Ponovljene vrednosti Hb: 73 g/l (Tabela 1C.). Diureza u proseku 2 l do tada.
Terapija: Ordinirane su 2 jedinice deplazmatisanih Er, Hb: 98g/l, primio još 2 jedinice Er, Hb: 113g/l. Tada su prvi put uočene povećane vrednosti kreatinina i uree. Otpočeta je rehidratacija primenom kristaloida, u proseku 2 l infuzionih rastvora dnevno. Nakon uvođenja rastvora uočeno je smanjenje diureze i povećanje vrednosti kreatinina i uree. Urađena je dinamska scintigrafija bubrega i jetre. Nađena je potpuna redukcija parehimske funkcije oba bubrega, homogena hipoperfuzija jetre, pojačana perfuzija slezine (Slika 1. i 2.). Konsultovan je nefrolog, koji je odredio dalju rehidraciju uz amp. Lasix na II dan i kontrolu vrednosti kreatinina i uree. Stolica poslata na Addler-Weber nije sadržala tragove krvi.
26.XI 2002. Bolesnik je primetio progresivno smanjenje količine mokraće pored infuzija koje dobija. Navodi da je pre hospitalizacije svakodnevno mokrio oko 2 l. Odbija dalju hospitalizaciju.

V Hospitalizacija – Interno odeljenje; Nefrologija, Zaječar 2.XII -16.XII 2002. god
Ponovna hospitalizacija, navodi da unazad 3 dana ne mokri i pored diuretske terapije. Primetan je otok lica. Vrednosti kreatinina: 1500 mmol/l, Uree: 40mmol/l, K: 6,6mmol/l (Tabela 1D.). Plasiran je urinarni kateter. Konsultovan je nefrolog. Sprovedna je terapija sol NaCl sa amp Lasix II+VI+II, sol 5% Glukoze sa 12 IJ Actrapida za 10h. Pored terapije nije došlo do uspostavljanja diureze. Zbog vrednosti uree, kreatinina, K i anurije, plasiran je femoralni kateter, urađena je hitna hemodijaliza iz vitalnih indikacija. Bolesnik je na daljem programu trajne hemodijalize

VI Hospitalizacija – Beograd, 16.XII - 26.XII 2002. god
Pacijent je upućen u KBC-Zvezdara radi odluke o načinu dalje dijalize, hemodijaliza ili peritonealna, imajući u vidu neophodnost ove terapije i neurološkog stanja bolesnika. S obzirom da je preko fistule obezbeđen vaskularni pristup, pacijent je vraćen u Zaječar.

VII Hospitalizacija – Nefrologija, Zaječar 27.XII 2002.-15.I 2003. god
Nastavljena je hemodijaliza na II dan (Tabela 1E.). Planira se u daljem toku ambulantno lečenje sa hemodijalizom na II dan.
Vrednosti transaminaza (AST, ALT) sve vreme u granici normale.

Zaključak

• Bolesnik je unazad 15 godina lečen zbog Wilson-ove bolesti primenom Penicilamina, Cinka i vitamina B6.
• Lezija jetre opisana kao hronični aktivni hepatitis sa cirozom, na biopsiji 1987. ima hronični tok, što potvrđuje i scintigrafija jetre nakon 15 godina.
• Extrapiramidalne manifestacije bolesti u ekspresiji od 1997., nakon povrede glave, i od tada su u progresiji do potpune distonije.
• Bolesnik je duže vreme u bubrežnoj slabosti, koja nije bila manifestna s obzirom na ishranu i količinu unošene tečnosti. Pri prvim hospitalizacijama kreatinin, urea i kalijum bili su u granicama normale. Prvi put je uočena 2002., kada je potvrđena dinamskom scintigrafijom bubrega. Može biti posledica nakupljanja bakra u tubulima i/ili nefrotoksičnosti Penicilamina. Reč je o terminalnoj bubrežnoj insuficijenciji, na terapiji hemodijalizom.
• Anemija koja je registrovana, sekundarnog je tipa, kao posledica hemolize u Wilson-ovoj bolesti (uočena pri prvoj hospitalizaciji), ali verovatno i kao posledica bubrežne slabosti, iz etičkih razloga nije urađena sternalna punkcija koja bi pomogla u definitivnoj dijagnostici.

Literatura

1. Pandit A, Bavdekar A, Bhave S. Wilson's disease. Indian J Pediatr 2002 Sep;69(9):785-91
2. Majkić-Singh N.:Medicinska biohemija.
3. F. T. von Frerichs: Klinik der Leberkrankheiten. 2 volumes and atlas. Braunschweig, F. Vieweg u. Sohn, 1858-1861. The description of progressive familal hepatolenticular degneration is in volume 2, pp. 62-64.
4. K. F. O. Westphal: Über eine dem Bilde der cerebrospinalen grauen Degeneration ähnliche Erkrankung des centralen Nervensystems ohne anatomischen Befund, nebst einigen Bemerkungen über paradoxe Contraktion.Archiv für Psychiatrie und Nervenkrankheiten, Berlin, 1883,14: 87-134, 767-769.
5. von Strümpell: Über die Westphal’sche Pseudosklerose und über diffuse Hirnsklerose, insbesondere bei Kindern Deutsche Zeitschrift für Nervenheilkunde, Berlin, 1898,12: 115-149.
6. S. A. K. Wilson: Progressive lenticular degeneratio. A familial nervous disease associated with cirrhosis of the liver.Doctoral dissertation. Brain, Oxford, 1912, 34: 295-507.
7. N. V. Konovalov: Gepato-tserebral’naia distrofia. Moscow, Medgiz, 1960.
8. Bull et al., Petrukhin et al., Tanzi et al.: Nature Genetics 5:327-350.
9. Radojčić B. Klinička neurologija. Medicinska knjiga Beograd-Zagreb. 1971. 488-491
10. Fatemi N, Sarkar B. Molecular mechanism of copper transport in Wilson disease. Environ Health Perspect 2002 Oct;110 Suppl 5:695-8
11. Hadžić N. M. Wilson. U Vrhovec B: Interna medicina. Napred, Zagreb.1997. 1051
12. Isslbacher K.J., Podolsky D.K.: Infiltrativ and metabolic diseases affecting the liver. In Harrison s Principles of internal medicine 14th edition. 1717-20.
13. Scheinberg I.H.: Wilson s disease. In Harrison s Principles of internal medicine 14th edition. 2166-2169.
14. Maier K.P.: Rare, but important chronic liver disease. Environ Health Perspect 2002 Oct; 110 Suppl 5:695-8.
15. Yuce A. Et AL.: Evaluation of diagnostic parameters of Wilson s disease in childhood. Indian J Gastroenterol 2003 Jan-Feb;22(1):4-6
16. Brewer G.J., et al.: Treatment of Wilson disease with ammonium tetrathiomolybdate: III. Initial therapy in a total of 55 neurologically affected patients and follow-up with zinc therapy. Indian J Gastroenterol 2003 Jan-Feb;22(1):4-6.
17. Brewer GJ. Zinc acetate for the treatment of Wilson's disease. Expert Opin Pharmacother 2001 Sep;2 (9):1473-7
18. Brewer G.J. et all.: Treatment of Wilson's disease with zinc XII: dose regimen requirements. Am J Med Sci 1993 Apr;305(4):199-202
19. Tabela 1.: Prikaz vrednosti hemoglobina, kreatinina, uree, kalijuma i diureze, posmatrane u
    20 15-godišnjem periodu. A, B, C, D, E -predstavljaju periode hospitalizacije.