Glasilo Podružnice Srpskog lekarskog društva Zaječar

 Godina 2004     Volumen 29     Broj 1
[ Home ] [ Gore/Up ][ <<< ] [ >>> ]
UDK 616.61-008.6-06 : 616-002.2  ISSN 0350-2899, 29(2004) 1 p.25-34 
 
Pregled

Hronično inflamatorno stanje u uremiji: uzroci i posledice

Biserka Tirmenštajn Janković
Zdravstveni centar Zaječar, Odeljenje nefrologije i hemodijalize

  
     
 

Nedavno je ustanovljeno da znatan broj bolesnika u uznapredovaloj fazi hronične bubrežne insuficijencije (HBI) pokazuje biohemijske manifestacije ”hroničnog inflamatornog stanja”, koje se odlikuje porastom cirkulišućeg nivoa reaktanata akutne faze kao što su C-reaktivni protein (CRP) i serumski amiloid A (SAA) i sekretornih produkata inflamatornih ćelija (citokina i hemokina) (1). Pretpostavljeno je da ”hronično inflamatorno stanje“ ne obuhvata samo aktivaciju inflamatornih ćelija sa obilnim oslobađanjem medijatora, već i pogoršanu odbranu protiv inflamacije i njenih posledica (2). S obzirom na to da je reč o aktiviranoj akutnoj fazi imunog odgovora koja je definisana trajanjem, intenzitetom i odsustvom specifičnog stimulusa, kao sinonimi se često koriste i ”mikroinflamatorno stanje” ili ”hronična inflamacija niskog stepena”. Mada se navedenim terminima sugeriše hronicitet, Kaysen i sar. su nedavno pokazali da je aktivirana akutna faza odgovora intemitentna, a ne kontinuirana osobina pojedinih bolesnika na hemodijalizi (HD) (3).
Medijatori akutne faze su proinflamatorni citokini, iako još uvek nije poznato koji signal stimuliše endotelne ćelije, monocite, limfocite ili mast ćelije da sekretuju ove medijatore. Dokazano je da faktor tumorske nekroze (TNFα) i interleukin-1 (IL-1) stimulišu ekspresiju interleukina-6 (IL-6), koja je odgovorna za povećanu ekspresiju CRP gena u jetri. Brzina hepatičke sinteze CRP-a je jedina determinanta njegove plazmatske koncentracije (4).
Mnoge studije su dokazale da je blago povišena koncentracija CRP-a u plazmi udružena sa povećanim rizikom od kardiovaskularnih bolesti u inače zdravih osoba (5). U ne-renalnoj populaciji bolesnika, povišeni nivoi CRP-a su bili udruženi sa kardiovaskularnim morbiditetom (6), ishemičnim moždanim udarom (7) i mortalitetom u starijih osoba (8). Isto tako je utvrđeno da povećani nivo CRP-a predstavlja snažan faktor rizika za ukupni mortalitet (9), kardiovaskularni mortalitet (10) i hospitalizacije u dijaliznih bolesnika (11). Najzad, nedavno je pronađena snažna povezanost između malnutricije, povišenog nivoa CRP-a i ateroskleroze kod pre-dijaliznih bolesnika (12).

  
     
 

Hronična bubrežna insuficijencija - kliničko stanje imunodeficijencije

Bolesnici u terminalnoj fazi HBI i na HD često se klinički prezentuju stanjem imune deficijencije, koje se ogleda u povećanoj sklonosti ka intracelularnim patogenima kao što su mikobakterije, povećanoj sklonosti ka malignim tumorima, kožnoj anergiji (smanjeni odgovor na testove odložene kožne hipersenzitivnosti) i izmenjenom odgovoru na T-zavisne antigene (smanjeni odgovor na vakcine protiv hepatitisa B, influenze, tetanusa) (13). Izmenjena odbrana domaćina protiv infektivnih agenasa praćena je višom incidencom infekcija i višim mortalitetom usled infektivnih komplikacija u poređenju sa normalnom populacijom (14). Osim toga, imunološki poremećaji sa kojima se susrećemo u ovoj fazi HBI odgovorni su za hiperprodukciju proinflamatornih citokina i stanje hronične sistemske mikroinflamacije (15).
Abnormalnosti imunog sistema kod bolesnika na HD delom su uzrokovane uremičnim stanjem, a delom se pojavljuju kao direktna posledica terapija i zbirno su prikazane u tabeli broj 1.

Tabela 1. Abnormalnosti imunog sistema u uremičnih i hemodijaliznih bolesnika*

 
 
Trag imunog deranžmana Izmenjene imune funkcije Uzrok
NESPECIFIČNI SISTEM ODBRANE
Snižena funkcija PMNL ↓ Hemotaksa
↓ Fagocitoza
↓ Intracelularno ubijanje proteolitičkim enzimima
↓ Toksični kiseonični radikali
↓ Inhibicija degranulacije		 Prepunjenost gvožđem
↑ Nivo intracelularnog kalcijuma
↑ Endogeni nivo glikokortikoida
Bioinkompatibilnost HD-membrana
p-Cresol
Uremični toksini: granulocitni inhibirajući protein (GIP), homolog sa lakim lancima Ig i homolog sa β2-mikroglobulinom; angiogenin, faktor komplementa D
SPECIFIČNI SISTEM ODBRANE
Defektan odgovor T limfocita ↓ T-ćelijski odgovor na fitohemaglutinin
↓ Odloženi tip hipersenzitivnosti
↑ IL-12
Disbalans T-ćelijske aktivacije
Limfopenija
↑ NK ćelijska funkcija
↑ plazmatski nivo IL-6
↑ oslobađanje IL-6 i IL-10 in vitro
↑ TNFα i s-TNFα  receptori 1 i 2		 Deficit selena
Deficit cinka
Bioinkompatibilnost dijaliznih membrana
Starenje
Deprimirana produkcija specifičnih antitela Snižen odgovor na vakcinaciju
↓Nivo specifičnih At posle HBV vakci­nacije
↓ Imunizacija na toksoid tetanusa 		↓ T ćelijski zavisan antigen
Redukovani nivo Ig Hipogamaglobulinemija ↑Gubitak urinom u nefrotskom sindromu
SISTEM KOMPLEMENTA
Aktivacija komplementa alternativnim putem Neutrofilna aktivacija i sekvestracija u pulmonalnu cirkulaciju i infiltracija drugih organa
↓ Celularna imunost		 Slobodne hidroksilne grupe na celuloznim membranama za HD
↓ Nivo komplementa Hipokomplementemija ↑Gubitak urinom u nefrotskom sindromu

*Altieri P, Sau G, Cao R, Barracca A, Menneas A, Micchittu B et al: Immunosuppressive treatment in dialysis patients. Nephrol Dial Transplant 2002; 17 (Suppl 8): 2-9

  
     
 

Potencijalni uzroci inflamacije

Prema saopštenjima različitih autora, približno 30-50% bolesnika na dijalizi i u predijaliznom periodu ima serološke dokaze aktiviranog inflamatornog odgovora, ali uzroci inflamacije nisu u potpunosti rasvetljeni. Još uvek nije rešeno pitanje da li je za visoki nivo CRP-a odgovoran neki sistemski faktor povezan sa uremijom i/ili promenjen uremijom ili odgovor treba tražiti u faktorima zavisnim od dijalize (16). Svi potencijalni uzroci inflamacije, povezani sa HBI i sa HD, predstavljeni su u tabeli br. 2.

Tabela 2. Potencijalni uzroci inflamacije kod bolesnika sa HBI

 
 
HBI Dodatni uzroci na HD
Redukovani renalni klirens citokina u HBI
Hronična srčana insuficijencija
Ateroskleroza per se
Neprepoznate perzistentne infekcije
Chlamydia pneumoniae
Cytomegalovirus
Helicobacter pylori
Tuberkuloza
Hepatitis B i C
Dentalne i/ili gingivalne infekcije 		Infekcije fistule ili grafta
Bioinkompatibilnost
Različite inflamatorne bolesti
Aktivacija komplementa C3a C5a stimuliše sintezu i oslobađanje citokina
Up-regulacija CD14 receptora
Endotoksini i II citokin-indukujuće supstance iz kontaminiranog dijalizata
Povratna filtracija
 
     
 

Uzroci inflamacije povezani sa uremijom

Kod bolesnika u predijaliznom periodu HBI utvrđena je snažna inverzna korelacija između klirensa kreatinina i različitih citokina i njihovih solubilnih receptora, na osnovu čega je zaključeno da bubrezi igraju važnu ulogu u metabolizmu i/ili klirensu proinflamatornih citokina. Međutim, kratak poluživot različitih citokina i lokalna tkivna razgradnja, kao najvažniji način njihove degradacije, ukazuju na potrebu daljih istraživanja kako bi se odredio relativni značaj bubrega u klirensu citokina (17). Zato se pored redukovane bubrežne funkcije ispituje i uloga drugih faktora, kao što su hronične bakterijske i virusne infekcije, maligniteti i druge pridružene bolesti (18). Posebna pažnja je posvećena doprinosu različitih hroničnih perzistentnih infekcija kao što su Chlamydia pneumoniae, cytomegalovirus (CMV), Helicobacter pylori, tuberkuloza, hepatitis i dentalne ili gingivalne infekcije.
Ateromatozna vaskularna bolest i hronično inflamatorno stanje su međusobno intimno povezani na način koji odgovara zatvorenom krugu (tj. pozitivnom povratnom spregom): to znači da inflamacija učestvuje u razvoju vaskularne bolesti, ali i da vaskularna bolest može biti izvor inflamacije.
Osnovna lezija ateroskleroze, ateromatozni plak, jeste lezija sa značajnim inflamatornim komponentama. Aktivirani monociti sposobni da produkuju inflamatorne medijatore prisutni su u različitom stepenu u ateromatoznim lezijama. Istovremeno je aktiviran i sistemski inflamatorni odgovor, što se ogleda u povišenim koncentracijama CRP-a. Smatra se da plakovi mogu zaštititi endogene antigene kao što su chlamydia ili cytomegalovirus (CMV), obezbeđujući im uslove za lokalizovanu imunu reakciju sa pratećom inflamacijom. U krajnjoj liniji, ruptura ateromatoznog plaka oslobađa holesterolske kristale koji embolizacijom manjih krvnih sudova oponašaju kliničku sliku vaskulitisa (uključujući povišenu brzinu sedimentacije, groznicu, purpuru i renalnu insuficijenciju). Oslobađanje ćelijskih lipida u cirkulaciju može rezultirati i aktivacijom komplementa (2).
Hronična kongestivna srčana insuficijencija je udružena sa povišenim nivoima proinflamatornih citokina i sa malnutricijom (”kardijalna kaheksija“). Kardijalna kaheksija je multifaktorijalni neuroendokrini i imunološki poremećaj čija patofiziologija nije u potpunosti razjašnjena. Kahektični bolesnici sa hroničnom srčanom insuficijencijom imaju povišene serumske nivoe kateholamina, kortizola, aldosterona, TNFα i IL-6. Proinflamatorni citokini se verovatno generišu u odgovoru na smanjenu tkivnu perfuziju, hipoksiju, izmenjenu permeabilnost i edem crevnog zida i kongestiju jetre. Pretpostavlja se da proinflamatorni citokini igraju centralnu ulogu u gubitku mršave telesne mase i hipoalbuminemiji. U vanbolničkoj neselektiranoj grupi bolesnika 16% je pokazivalo znake kardijalne kaheksije (19), dok je u grupi bolesnika sa ozbiljnom hroničnom srčanom insuficijencijom 50% imalo znake kardijalne kaheksije (20). Kardijalna kaheksija je snažan nezavisan prediktor mortaliteta kod ovih bolesnika (19).

Uzroci inflamacije povezani sa hemodijalizom

Interakcija između krvi i dijalizatora u toku HD ima potencijal da aktivira mononuklearne ćelije, što je praćeno produkcijom proinflamatornih citokina. Stepen aktivacije zavisi od materjala koji je upotrebljen u dijalizatoru i smatra se indeksom biokompatibilnosti. Endotoksini iz kontaminiranog dijalizata i infekcije vaskularnog pristupa takođe mogu podstaći produkciju CRP-a (21).

Bioinkompatibilnost membrana za hemodijalizu

Membrane za HD su veštačke, nefiziološke površine i kontakt krvi sa njima vodi nizu kliničkih i bioloških reakcija, koje su odraz biokompatibilnosti membrane. Polisaharidna struktura celulozne membrane je, zahvaljujući prisustvu slobodnih hidroksilnih grupa, slična lipopolisaharidnoj strukturi bakterijskog zida i uzrok je snažne aktivacije komplementa alternativnim putem. Alternativni put aktivacije komplementa oslobađa C3a i C5a, koji su moćni anafilotoksini. Aktivirana komponenta kom-plementa C5a je hemotaktički faktor za granulocite i snažni induktor produkcije IL-1 u monocitima (22).
Aktivacija mononuklearnih ćelija, izazvana bioinkompatibilnim membranama, dokazana je povećanom transkripcijom mRNA za IL1β i TNFα u krvi koja izlazi iz dijalizatora, ali izgleda da je ovako pripremljenim mononuklearnim ćelijama potreban sekundarni stimulus da bi došlo do translacije mRNA i ekspresije IL1β i TNFα (23). Ovaj sekundarni stimulus verovatno potiče iz endotoksina i drugih produkata mikroba prisutnih u dijalizatu ili iz postojeće infekcije. Pritom ne treba zaboraviti da su membrane samo integralni deo jednog terapijskog sistema u kojem i drugi delovi mogu učestvovati u povećanoj produkciji citokina, uključujući beta-glukane, L-fukozu, ezotoksine, acetat, silikon, PVC partikule i heparin, tabela 3 (24).

Tabela 3. Agensi koji deluju na produkciju citokina u monocitima bolesnika na HD (99)

  
 
Stimulus Poreklo Efekat
Receptor-posredovano dejstvo C5a Aktivacija komplementa alternativnim putem Deluje na C5a receptor na monocitima
C3a Aktivacija komplementa alternativnim putem Deluje na C3a receptor na monocitima
LBP-LPS kompleks LBP je hepatički protein akutne faze koji veže LPS Vezuje se za mCD14 receptor i indukuje sekreciju citokina
Beta glukani Iz polisaharida u gljivicama, kvascima i celuloznim vlaknima Vezuje se za β-glukan receptore i indukuje produkciju i sekreciju citokina
L- fukoza Fukoza ili njoj slični ostaci u celu­loznim vlaknima Vezuje se za fukoza receptore ili samo kontakt aktivacija oslobađa citokine
Receptor nezavisno dejstvo TTC Terminalni kompleks komplementa ili membrane attack komplex (C5b-9) generiše se tokom HD Direktna aktivacija monocita sa osloba­đa­njem citokina ili amplifikacija ćelijske akti­vacije bez učešća komplementa
Ezotoksini Iz Gram pozitivnih bakterija ili iz pseudomonas aeruginosa Direktna aktivacija monocita, nezavisno od komplementa
Lipoteihoična kiselina Iz bakterijskog zida Samo iz enterokokne vrste izaziva osloba­đanje citokina nezavisno od komplementa
Acetat Iz dijalizata Konc. 20-40 mmol/l indukuje produkciju i sekreciju IL-1 mRNA
Čestice slikona i poli­vinil hlorida Iz dijaliznih linija Kada su manje od 1μm indukuje osloba­đanje Il-1 u eksperimentalnim životinjama
Ekstrakorporalna cirkulacija Kontakt sa linijama i efekti krvne pumpe. Shear stress? Tokom in vitro dijalize indukuje mRNA transkripciju
 
     
  Dijalizne membrane koje znatno manje aktiviraju komplement (npr. poliakrilnitril, polikarbonat, čak i modifikovane celulozne membrane) ne izazivaju isti kvantitet ekspresije citokina (23). Pokazalo se da poliakrilnitril membrane čak uklanjaju TNFα iz cirkulacije adsorpcijom na membranu i, u manjem stepenu, ultrafiltracijom (24).

Kontaminacija dijalizne tečnosti

Mikrobiološka kontaminacija dijalizne tečnosti je jedan od glavnih stimulatora produkcije inflamatornih medijatora tokom HD. Rutinska bikarbonatna dijaliza je kontaminirana predominantno gram-negativnim mikroorganizmima. Ove bakterije oslobađaju pirogene supstance kao što su endotoksini, peptidoglikani, ezotoksini i njihovi fragmenti. Pirogeni oslobođeni iz kontaminiranog dijalizata ili sami ili u kostimulaciji sa aktiviranim komponentama komplementa su najvažniji aktivatori cirkulišućih mononuklearnih ćelija (25). Oni mogu delovati na već aktivirane monocite ili mogu doprineti njihovom bazalnom deranžmanu. Zbog široko rasprostranjene kontaminacije i zbog velikih volumena tečnosti koji se koriste u HD bolesnika, ove citokin-indukujuće supstance predstavljaju potencijalni izvor perzistentne monocitne aktivacije (26).
Postojeću situaciju pogoršava činjenica da trenutno popularni HD modaliteti, tj upotreba bikarbonatne dijalize i high-flux dijalizatora, predisponiraju bakterijsku kontaminaciju dijalizne tečnosti i favorizuju transfer endotoksina i njihovih fragmenata iz dijalizne tečnosti u krv. Visokopropustljive membrane omogućavaju tzv. povratnu filtraciju (back-filtration) koja nastaje kao rezultat promene u gradijentu pritisaka unutar dijalizatora (27). Ostali faktori povećanog rizika obuhvataju reutilizaciju dijalizatora i centralizovanu produkciju dijalizata (28).
Nedavne eksperimentalne i kliničke studije su potvrdile da je izloženost bolesnika na hroničnoj HD kontaminiranom dijalizatu udružena sa povećanim nivoima IL-6 i CRP-a (27). Prospektivnom komparacijom je dokazano da zamena konvencionalne (potencijalno mikrobiološki kontaminirane) dijalizne tečnosti on-line produkovanom ultračistom dijaliznom tečnošću posle 12 meseci rezultira znatno redukovanim nivoima IL-6 i CRP-a i znatno poboljšanim parametrima nutritivnog statusa. Zbog povoljnog delovanja na inflamatorne parametre i nutritivni status (29), očekuje se da će upotreba ultračistog dijalizata postati standard u budućnosti.

 
     
 

Parametri inflamacije

O prisustvu inflamacije se zaključuje na osnovu porasta cirkulišućeg nivoa reaktanata akutne faze, ili jednog ili više citokina, ili njihovih receptor antagonista u serumu. Ovi inflamatorni parametri predstavljaju indirektne odnosno direktne markere monocitne aktivacije, koji se međusobno razlikuju u odnosu na prediktivnu vrednost, senzitivnost i cenu.
IL-1 familija se sastoji od 3 strukturalno povezana polipeptida. IL-1α i IL-1β su proinflamatorni i igraju važnu ulogu u infekciji i inflamaciji. Treći član IL-1 familije je IL-1Ra, koji blokira IL-1 aktivnost in vitro i in vivo. On nema funkcionalni značaj, ali može poslužiti kao marker monocitne aktivacije (24). IL-6 je takođe predložen kao marker monocitne aktivacije, ali njegova biološka aktivnost je više zavisna od koncentracije solubilnog receptora gp-80sR nego od sopstvenog nivoa (26). Treći najčešće opisivani proinflamatorni citokin je protein molekularne težine 17 kDa, TNFα, koji se pojavljuje sa 2 solubilna receptora komplek-sne funkcije: TNFsRp55 i TNFsRp75 (24).
Određivanje pojedinih citokina je skupo, često se komplikuje prisustvom različitih izoformi ili prekursora, a serumske koncentracije pojedinih citokina ne odražavaju uvek njihovu aktivnost u tkivima; zato se njihova primena još uvek ne preporučuje u rutinskom kliničkom radu (30).
Proteini akutne faze su indirektni markeri biološke aktivnosti monocita, jer se njihova sinteza i serumska koncentracija menjaju kao odgovor na produkciju proinflamatornih citokina. U negativne proteine akutne faze spadaju: albumin, prealbumin, RBP (retinol binding protein) i transferin. Pozitivni proteini akutne faze obuhvataju: CRP, SAA, fibrinogen, feritin i haptoglobin.
C-reaktivni protein je najvažniji pozitivni protein akutne faze i nespecifični marker sistemske inflamacije niskog stepena. U ovom trenutku, on je značajan, mada grub istraživački alat za razumevanje zanimljive povezanosti između inflamacije, malnutricije, anemije i kardiovaskularnog morbiditeta kod bolesnika na dijalizi. CRP je član pentraxin familije proteina i sastoji se od pet identičnih nekovalentno vezanih subjedinica molekulske mase od 25 kDa. Za određivanje CRP-a se može koristiti nefelomerija, kao relativno jevtina i precizna automatska tehnika, ili senzitivniji i skuplji ELISA esej (30).
Povišeni nivo CRP-a je snažan i nezavisan prediktor niskog nivoa s-albumina, što ukazuje da je hipoalbuminemija kod bolesnika na HD primarno posledica inflamacije, a ne malnutricije. Osim toga, merenje CRP-a omogućava detekciju osoba sa visokim rizikom za neželjene kardiovaskularne događaje, jer je CRP snažan prediktor ukupnog i kardiovaskularnog mortaliteta i morbiditeta u dijaliznoj populaciji (31). Prema saopštenju Owen-a i Lowrie-a, prediktivna vrednost CRP-a i serumskog albumina za ukupni mortalitet dijaliznih bolesnika se razlikuje u odnosu na dužinu praćenja: serumski albumin je bolji prediktor kratkotrajnog mortaliteta (u mesecima), dok je CRP bolji prediktor dugotraj-nog mortaliteta (merenog godinama) (32).

  
     
 

Posledice inflamacije

Uloga inflamacije u razvoju malnutricije

Najčešći uzročni mehanizam u razvoju malnutricije udružene sa različitim destruktivnim bolestima je sistemski inflamatorni odgovor (sistemic inflammatory response-SIR). SIR se razvija putem neuroendokrinih mehanizama, koji se karakterišu povećanim oslobađanjem tzv. mobilizirajućih hormona, naročito kateholamina, kortikosterona, glukagona i hormona rasta, čija je osnovna uloga mobilizacija tkivnih rezervi goriva, uključujući glukozu, masne kiseline i aminokiseline. Pored toga, pojavljuje se povećana produkcija citokina u tkivima, koja nastaje uglavnom iz monocitno-makrofagne linije, posle aktivacije mnogobrojnim stimulusima, u koje spadaju: mikroorganizmi (bakterije, gljivice, protozoe, virusi), endoksini, tehoična kiselina, različite hemikalije, komplement, antigen-antitelo (Ag-At) kompleksi i razna patološka stanja, kao što su infekcije, traume, karcinomi, inflamatorni i autoimuni poremećaji, bolesti srca, jetre i bubrega. Citokini su intracelularni mesendžeri koji se karakterišu malom težinom (8-30 kDa), aktivnošću u pikomolarnim količinama, produkcijom u mnogim ćelijama, sintezom de novo, amplifikacijom kroz kaskade i uglavnom autokrinim i parakrinim dejstvom. Najvažniji neposredni citokini su IL-1 i TNF, koji stimulišu više od 20 citokina, opisanih da upravljaju SIR-om putem efekata na imunoregulaciju, vaskularnu permeabilnost, srčane, plućne, bubrežne i druge organske funkcije, kao i intermedijarni metabolizam proteina, masti, ugljenih hidrata i energije.
Iz neefikasne kontrole inflamatornog odgovora proističe masivno oslobađanje citokina u teškim sindromima, kao što je sepsa ili diskretno oslobađanje citokina usled ponavljanih stimulusa u hroničnim inflamatornim stanjima, u koje spada i HBI. Druga značajna razlika između sindroma akutnog oštećenja i hronične bolesti je samoograničavajuća priroda prvog i često produženo trajanje drugog. Pretpostavlja se da je ova karakteristika odgovorna za uobičajeni model terminalne faze hronične bolesti, koja se odlikuje nenamernim gubitkom težine i blagom hipoalbuminemijom rezistentnom na adekvatnu nutritivnu nadoknadu (33). Mehanizmi kojim proinflamatorni citokini pogoršavaju nutritivni status dijaliznih bolesnika, prikazani su u tabeli br. 7.

  
     
 
Malnutricija
Inhibicija apetita
  • Stimulacija sinteze leptina na životinjskim modelima
  • Inhibicija gastričnog pražnjenja i motiliteta

Smanjeno generisanje serumskog albumina
Mišićna proteoliza i kaheksija
Povećana potrošnja energije
Tabela 7. Osnovni mehanizmi kojim proinflamatorni citokini mogu podstaći malnutriciju  
     
  Anoreksija je dobro poznati efekat inflamacije. Proinflamatorni citokini mogu inhibirati apetit smanjenjem gastrointestinalnog motiliteta, modifikacijom gastrične sekrecije ili promenom čula ukusa. Ovi efekti rezultiraju iz direktnog, lokalnog dejstva citokina na gastrointestinalni sistem ili iz indirektinih efekata na centralni nervni sistem posredstvom različitih neurotransmitera (34).
Jedan od mehanizama koji indukuje anoreksiju u uslovima inflamacije može biti povišeni nivo serumskog leptina (35,34). Leptin, produkt ob gena, je peptidni hormon, koji se smatra ključnim regulatorom unosa hrane i telesne težine. Proizvodi se u adipocitima i vezuje se za specifične receptore, predominantno u mozgu, mada su izoforme receptora za leptin pronađene i u nekoliko perifernih organa. Tačni uzroci povišenog nivoa leptina u uremiji nisu sa sigurnošću objašnjeni, iako dosadašnji podaci upućuju na mogućnost akumulacije usled sniženog renalnog klirensa, kao i na mogućnost povećane produkcije usled inflamacije ili hiperinsulinemije. Postoji mogućnost da je u prisustvu inflamacije, normalna inhibicija ob genske ekspresije koju indukuje hiperleptinemija mehanizmom negativne povratne sprege, nadvladana dejstvom inflamatornih citokina (35).
Antianabolički efekat citokina se ogleda u smanjenju sinteze mnogih proteina, a katabolički efekat u povećanom oslobađanju aminokiselina koje služe za sintezu odrambenih proteina – reaktanata akutne faze (36). Dokazano je da IL-1, TNF-α i endotoksini mogu indukovati neto-katabolizam mišićnih proteina stimulacijom dehidrogenaze ketokiselina sa razgranatim lancima, koja vodi većoj oksidaciji aminokiselina sa razgranatim lancima (37). Povećana potrošnja energije u hroničnim inflamatornim bolestima takođe je povezana sa povećanim koncentracijama proinflamatornih citokina. Danas se smatra da varijacije u potrošnji energije između pojedinih bolesnika sa terminalnom fazom HBI ustvari odražavaju razlike u stepenu aktivacije akutne faze inflamatornog odgovora (34).

Uloga inflamacije u povećanom oksidativnom stresu
Osim poremećaja u balansu između proinflamatornih citokina i njihovih inhibitora (24), za uremične bolesnike je karakterističan i poremećaj u balansu između oksidanata i antioksidanata uslovljen masivnom produkcijom slobodnih radikala ili niskim nivoom antioksidanata (38).
Oksidativni stres u uremiji je povezan sa metaboličkim abnormalnostima, uslovima komorbiditeta, imunom disregulacijom i inflamatornim procesima (39). Kod bolesnika na HD odsustvo kompletne korekcije uremijske toksičnosti, neželjeni efekti dijalize, lekovi, malnutricija i progresivno pogoršanje kliničkog stanja zbog starenja ili komorbiditeta dalje povećavaju sklonost ka oksidativnom stresu (40). Kao što se HBI aproksimativno može smatrati hroničnim inflamatornim stanjem niskog stepena, zbog ponavljane interakcije između krvi i dijalizatora, HD se može smatrati humanim modelom oksidativnog stresa.
Hemoreaktivnost dijalizne membrane i tragovi endotoksina u dijalizatu aktiviraju monocite i neutrofile i stimulacijom NADPH oksidaze izazivaju povećanu produkciju slobodnih radikala, kao što su superoksid anjon, hidrogen peroksid, hidroksilni radikal i hipohlorna kiselina. Njihova fiziološka uloga se ogleda u ubijanju bakterija i tumorskih ćelija, ali gubitak kontrole vodi oksidativnoj modifikaciji biološki važnih molekula, kao što su lipidi, proteini i nukleinske kiseline (39, 40). S druge strane, antioksidantni sistem je takođe već izmenjen u skladu sa stepenom bubrežne insuficijencije i HD dalje pogoršava prooksidantno stanje gubicima hidrofilnih, slobodnih supstanci male molekulske težine, kao što su vitamin C, elementi u tragovima i enzimi (41).
Slobodni radikali izazivaju neenzimsku peroksidaciju lipida u ćelijskim membranama i u plazmi dovodeći do formiranja bioaktivnih lipida, kao što su prostaglandinima slični molekuli (tj. F2 isoprostani) i različiti međuprodukti, uključujući i malondialdehid (MDA) iz grupe reaktivnih karbonila. Serumski MDA je razgradni produkt koji potiče iz definitivne oksidacije polinezasićenih masnih kiselina i koristi se kao pouzdani marker oksidativnog stresa (40).
Dejstvom slobodnih kiseoničnih radikala nastaje i oksidativno oštećenje proteina, koji se nazivaju uznapredovali produkti oksidacije proteina (AOPPs – advanced oxidative protein products) i pronađeni su u plazmi dijaliznih bolesnika. U formiranju ovih produkata učestvuju hlorisani oksidanti koji se generišu u fagocitnim ćelijama u prisustvu mijeloperoksidaze (42, 39). Witko-Sarsat i saradnici su istraživali da li bi AOPPs mogli biti povezani sa monocitnom aktivacijom i inflamacijom kod bolesnika sa HBI. Oni su zaključili da su AOPPs sposobni da izazovu monocitni respiratorni ”prasak“ sa oslobađanjem inflamatornih medijatora i da stoga, mogu predstavljati novu klasu proinflamatornih medijatora, markera oksidativnog stresa i monocitne aktivacije (42).
Dugotrajna inkubacija proteina i glukoze vodi formiranju uznapredovalih krajnjih produkata glikozilacije proteina (AGEs – advanced glycation end-products), putem hemijskog procesa koji se naziva Maillard-ova reakcija. AGEs čine heterogenu klasu struktura, koje odlikuje braon boja, fluorescencija i unakrsne veze. Kako i neenzimska glikozilacija i oksidacija učestvuju u nastanku ovih ireverzibilnih hemijskih modifikacija, predložen je termin ”glikoksidacije“ (43). Najčešće korišćeni marker glikoksidacije je pentozidin.
Indirektna hemijska modifikacija proteina u uremiji nije ograničena samo na AGEs, jer se u proteinima plazme detektuju i povišeni nivoi uznapredovalih krajnjih produkata lipoksidacije (ALEs – advanced lipooxidation end-products). Akumulacija AGEs i ALEs je rezultat povećanih plazmatskih koncentracija malih, reaktivnih karbonil prekursora kao što su glioksal, metilglioksal, 3-deoksiglukoson, dehidroaskorbat ili malondialdehid. Reaktivne karbonil komponente u plazmi i tkivima uremičnih bolesnika potiču iz povećane autooksidacije ugljenih hidrata i lipida (oksidativni stres) ili iz njihove neadekvatne detoksikacije i inaktivacije. Karbonil-stres u uremiji može doprineti dugotraj-nim komplikacijama, između ostalog i ubrzanoj aterosklerozi (44).
Ljudska plazma sadrži različite antioksidantne biomolekule. Glavna antioksidantna uloga se pripisuje albuminu zbog činjenice da je on glavni ciljni protein oksidativnog stresa u plazmi bolesnika sa HBI i na HD (45). Soejima i sar. su pokazali da serumski albumin inhibira peroksidaciju lipida eritrocitne membrane (46). Ubrzana peroksidacija lipida ćelij-ske membrane, u prisustvu hipoalbuminemije, može skratiti životni vek eritrocita i povećati njihovu sklonost ka intravaskularnoj hemolizi, što je važan događaj koji dalje olakšava i podstiče održavanje povećanog oksidativnog stresa.
Između inflamacije i oksidativnog stresa postoji bidirekciona povezanost, što znači da inflamacija kroz stimulaciju neutrofila izaziva oslobađanje reaktivnih oksidanata i pogoršava prooksidantno stanje i obrnuto, da oksidativni stres aktivacijom monocita izaziva produkciju citokina i stanje hronične inflamacije. Najvažniji mehanizmi putem kojih povećani oksidativni stres učestvuje u razvoju ateroskleroze su modifikacija lipoproteina i endotelna disfunkcija (40).

Uloga inflamacije u razvoju endotelne disfunkcije

Endotel nije samo statička, inertna barijera između zida krvnog suda i krvne struje. Za očuvani integritet endotela vezane su raznovrsne i važne funkcije. Regulacija vaskularnog tonusa odvija se kroz ravnotežu u oslobađanju vazokonstriktornih (endotelin, ciklooksigenaza-zavisni faktori uključujući prostanoide i slobodne kiseonične radikale) i vazodilatatornih (azot-oksid, endotel-zavisni hiperpolarizirajući faktor) medijatora. Ove biološki aktivne supstance ne kontrolišu samo vaskularni tonus već i vaskularnu strukturu i permeabilnost, koagulaciju i fibrinolizu, kao i inflamatorni odgovor vaskularnog zida. Danas je jasno da disfunkcija endotela, koja se manifestuje pogoršanom endotel-zavisnom vazodilatacijom i povećanom athezijom trombocita i leukocita, predstavlja centralni događaj u patogenezi rane faze ateroskleroze (47).
Pogoršana endotel-zavisna vazodilatacija je zabeležena već kod bolesnika sa umerenim stepenom HBI, a takođe i kod bolesnika u terminalnoj fazi HBI i na dijaliznom tretmanu. S obzirom na to da se endotelna disfunkcija kod bolesnika sa HBI nije mogla objasniti samo redukovanom renalnom funkcijom i prisustvom tradicionalnih faktora rizika (hipertenzije, hiperholesterolemije i diabetesa) (48), pažnja je usmerena na istraživanje uloge netradicionalnih faktora rizika (homocisteina, oksidativnog stresa, inflamacije). Nedavno su Mezzano i sar. pokazali da je inflamacija, a ne hiperhomocistinemija, blisko povezana sa pojačanim oksidativnim stresom, endotelnom disfunkcijom i hemostaznom aktivnošću kod bolesnika sa HBI (49).
Povezanost infekcije i inflamacije sa rizikom kardiovaskularne bolesti zapažena je prvo u nerenalnoj populaciji bolesnika. Ubrzo je dokazano da proinflamatorni citokini i CRP dovode do ekspresije adhezivnih molekula na površini endotelnih ćelija i do pogoršanja endotel-zavisne vazodilatacije. U potrazi za uzrocima inflamacije, poslednjih godina je proučavan i doprinos različitih perzistentnih infekcija endotelnoj disfunkciji. Preliminarni rezultati su pokazali da su CMV, virus hepatitisa A, virus herpes simplex tip I, Chlamydia pneumoniae, Helicobacter pylori, virus HIV-a, kao i rekombinantni adenovirus najčešći uzročnici hroničnih infekcija koje su udružene sa inflamatornim odgovorom i funkcionalnim oštećenjem endotela (47).
Značaj inflamacije za razvoj endotelne disfunkcije kod bolesnika na HD dokazan je korelacijom između markera endotelne disfunkcije i nekih markera aktivirane akutne faze odgovora (50). Takođe je potvrđeno da stimulaciju endotelnih ćelija sa TNF-α ili IL-1β prati povećana ekspresija i/ili oslobađanje solubilnih athezivnih molekula: intercelularnog athezivnog molekula-1 (s-ICAM-1), vaskularnog ćelijskog athezivnog molekula-1 (s-VCAM-1) i E-selectina (51). Međutim, tačni mehanizmi kojim različiti proinflamatorni medijatori uzrokuju endotelnu disfunkciju još uvek nisu do kraja rasvetljeni.

 
 
 		  
 

Mere prevencije

Koincidencija izmenjene funkcije imunog sistema usled uremije i ponavljane imune stimulacije dijaliznim materijalom rezultira hroničnim inflamatornim stanjem koje je odgovorno za teške komplikacije, a naročito za sklerotično oštećenje krvnih sudova. Različite intervencije vezane za dijaliznu proceduru mogu prevenirati ili bar ograničiti ove događaje:
Adekvatni dijalizni tretman može bar delimično restaurirati funkcionalnost imunog sistema, uklanjanjem molekula koji se akumuliraju u uremiji, a koji interferiraju sa adekvatnom funkcijom imunog sistema.
Upotreba biokompatibilnih membrana može ograničiti aktivaciju imunog sistema i oslobađanje citokina.
Upotreba regulatornih proteina kao što su DAF (decay-accelerating factor), CD 59, solubilni CR1 ili blokada TCC (terminal complement complex) mogla bi redukovati aktivaciju komplementa.
High-flux dijaliza ili hemofiltracija mogu redukovati cirkulišuće nivoe komplement aktivirajućih molekula kao što su faktor B i faktor D.
Upotreba ultračiste dijalizne tečnosti (53).

  
     
 

Terapijske mogućnosti

Kako proinflamatorni citokini igraju centralnu ulogu u genezi malnutricije i kardiovaskularne bolesti u HBI, pretpostavlja se da bi supresija inflamacije mogla poboljšati preživljavanje dijaliznih bolesnika. U tom svetlu se razmatraju antiinflamatorna svojstva pojedinih poznatih i dostupnih lekova ili se testiraju specifičniji, ali još uvek nedovoljno poznati i komercijalno nedostupni antiinflamatorni lekovi.
Poznato je da ACE inhibitori poboljšavaju kardijalnu funkciju i redukuju stopu mortaliteta kod bolesnika sa kardiovaskularnom bolešću, ali je takođe dokazano da poboljšavaju nutritivni status i snižavaju nivo TNF-α i CRP-a kod bolesnika sa HBI (54). Aspirin redukuje nivo IL-6 i CRP-a kod bolesnika sa anginom pectoris, ali je šira upotreba ograničena značajnim neželjenim efektima, kao što je krvarenje (55). Pored hipolipemičkog efekta, statini ispoljavaju nezavisni antiinflamatorni efekat koji se ogleda u značajnom sniženju nivoa CRP-a (56). Dokazano je da antioksidantni lekovi (vitamin E) snižavaju koncentracije CRP-a i IL-6 u nerenalnim grupama bolesnika, ali nedostaju studije o uticaju vitamina E na inflamatorne parametre kod bolesnika sa HBI (57).
Sve je više dokaza da izvesne perzistentne bakterij-ske i virusne infekcije mogu igrati ulogu u patogenezi ateroskleroze, ali još uvek nema prospektivnih studija o efektu antibakterijskih i antivirusnih tretmana u HBI. Interesantno bi bilo proučavati i efekte specifičnih antiinflamatornih lekova kod dijaliznih bolesnika sa biohemijskim dokazima inflamacije, jer je utvrđeno da anticitokin terapija (tj. anti TNF-α antitela, solubilni TNF-α receptori i IL-1 receptor antagonisti) kod bolesnika sa drugim destruktivnim oboljenjima dovodi do rapidnog poboljšanja u kliničkom nalazu i inflamatornim parametrima (58). Takođe je zabeleženo da talidomid (koji selektivno inhibira produkciju TNF-α) poboljšava destruktivni sindrom udružen sa HIV-om i tuberkulozom (59, 16).
Očigledno je da su neophodne opsežne, dobro kontrolisane studije koje bi ispitivale: 1. antiinflamatorna svojstva poznatih lekova kod bolesnika u terminalnoj fazi HBI; 2. bezbednost i potencijalne koristi od primene novih terapijskih alternativa.

 
     
 

Literatura

  1. Qureshi AR, Alvestrand A, Danielsson A. Factors influencing malnutrition in haemodialysis patients. A cross-sectional study. Kidney Int 1998; 53: 773-782
  2. Glassock RJ. What are the Causes and Consequences of the Chronic Inflammatory State in Chronic Dialysis Patients? Seminars in Dialysis 2000; 13(3): 163-166
  3. Kaysen GA, Dubin JA, Muller HG, Rosales LM, Levin NW and the Hemo Study Group. The acute-phase response varies with time and predicts serum albumin levels in hemodialysis patients. Kidney Int 2000; 58(1): 346-352
  4. Wanner C, Zimmermann J. What Are the Causes and Consecuences of the Chronic Inflammatory State in Chronic Dialysis Patients? Seminars in Dialysis 2000; 13(3): 174-178
  5. Rifai N, Ridker PM. High sensitivity C-reactive protein: a novel and promising marker of coronary heart disease. Clin Chem 2001; 47(3): 403-411
  6. Mendall MA, Strachan DP, Butland BK, Ballam L, Morris J, Sweetnam PM et al. C-reactive protein: relation to total mortality, cardiovascular mortality and cardiovascular risk factors in men. Eur Heart J; 21(19): 1584-1590
  7. Gussekloo J, Schap MC, Frolich M, Blauw GJ, Westendorp RG. C-reactive protein is a strong but nespecific risk factor of fatal stroke in elderly persons. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000; 20(4): 1047-1051
  8. Muir KW, Weir CJ, Alwan W, Squire IB, Lees KR: C-reactive protein and outcome after ischemic stroke. Stroke 1999; 30(5): 981-985
  9. Iseki K, Tozawa M, Yoshi S, Fukiyama K. Serum C-reactive protein (CRP) and risk of death in chronic dialysis patients. Nephrol Dial Transplant 1999; 14: 1956-1960
  10. Yeun JY, Levine RA, Mantadiluk V, Kaysen GA. C-reactive Protein Predicts All-Cause and Cardiovascular Mortality in Hemodialysis Patients. Am J Kidney Dis 2000; 35(3): 469-476
  11. Ikizler TA, Wingard RL, Harvell J, Shyr Y, Hakim RM. Association of morbidity with markers of nutrition and inflammation in chronic hemodialysis patients: a prospective study. Kidney Int 1999; 55(5): 1945-1951
  12. Stenvinkel P, Heimburger O, Paultre F, Diczfalusy U, Wang T, Berglund L, Jogestrand T. Strong association between malnutrition, inflammation and atherosclerosis in chronic renal failure. Kidney Int 1999; 55: 1899-1911
  13. Daichou Y, Kurashige S, Hashimoto S, Suzuki S. Characteristic Cytokine Products of Th1 and Th2 Cells in Haemodialysis Patients. Nephron 1999; 83: 237-245
  14. Cohen G, Haag-Weber M, Horl WH. Immune dysfunction in uremia. Kidney Int Suppl 1997; 62: S79-S82
  15. Sester U, Sester M, Heine G, Kaul H, Girndt M, Kohler H. Strong depletion of CD14+ CD16+ monocytes during haemodialysis treatment. Nephrol Dial Transplant 2001; 16: 1402-1408
  16. Stenvinkel P. Inflammation in end-stage renal failure: could it be treated? Nephrol Dial Transplant 2002; 17 (Suppl 8): 33-38
  17. Descamps-Latscha B, Herbelin A, Nguyen AT. Balance between IL-1β, TNF-α and their specific inhibitors in chronic renal failure and maintenance dialysis. J Immunol 1995; 154: 882-892
  18. Bergstrom J, Lindholm B. What are the Causes and Consequences of the Chronic Inflammatory State in Chronic Dialysis Patients? Seminars in Dialysis 2000; 13(3): 163-166
  19. Anker SD, Rauchhaus M. Insights into pathogenesis of chronic heart failure: immune activation and cachexia. Curr Opin Cardiol 1999; 14(3): 211-216
  20. Carr JG, Stevenson LW, Walden JA, Heber D. Prevalence and hemodynamic correlates of malnutrition in severe congestive heart failure secondary to ischemic or idiopathc dilated cardiomyopathy. Am J Cardiol 1989; 63(11): 709-713
  21. Pertosa G, Grandaliano G, Gesualdo L, Schena FP. Clinical relevance of cytokine production in hemodialysis. Kidney Int Suppl 2000; 76: S104-S111
  22. Đukanović Lj. Membrane za hemodijalizu. Škola dijalize '94. Zbornik radova: 20-29
  23. Schindler R, Linnenweber S, Schulze M, Oppermann M, Dinarello CA, Shaldon S et al. Gene expression of interleukin-1 beta during hemodialysis. Kidney Int 1993; 43(3): 712-721
  24. Pereira BJG. Balance between pro-inflammatory cytokines and their specific inhibitors in patients on dialysis. Nephrol Dial Transplant 1995; 10(suppl 7): 27-32
  25. Lonnemann G. Chronic inflammation in hemodialysis: the role of contaminated dialysate. Blood Purif 2000; 18(3): 214-223
  26. Cappelli G, DiFelice A, Perrone S, Ballestri M, Bonucchi D, Savazzi AM et al. Which level of cytokine production is critical in haemodialysis? Nephrol Dial Transplant 1998; 13(Suppl 7): 55-60
  27. Panichi V, Migliori M, De Pietro S, Taccola D, Andrieni B, Metelli MR et al. The link of biocompatibilty to cytokine production. Kidney Int Suppl 2000; 76: S96-S103
  28. Perez-Garcia R, Rodriguez-Benitez POC. Why and how to monitor bacterial contamination of dialysate? Nephrol Dial Transplant 2000; 15: 760-764
  29. Schiffl H, Lang SM, Stratakis D, Fischer R. Effects of ultrapure dialysis fluid on nutritional status and inflammatory parameters. Nephrol Dial Transplant 2001; 16(9): 1863-1869
  30. Kaysen GA: C-reactive Protein: A Story Half Told. Seminars in Dialysis 2000; 13(3): 143-151
  31. Yeun JY, Levine RA, Mantadiluk V, Kaysen GA: C-reactive Protein Predicts All-Cause and Cardiovascular Mortality in Hemodialysis Patients. Am J Kidney Dis 2000; 35(3): 469-476
  32. Owen WF, Lowrie EG. C-reactive protein as an outcome predictor for maintenance hemodialysis patients. Kidney Int 1999; 55: 648-658
  33. Bistrian BB, McCoven KC, Chan S. Protein-Energy Malnutrition in Dialysis Patients. Am J Kidney Dis 1999; 33(1): 172-174
  34. Stenvinkel P. Inflammatory and Atherosclerotic Interactions in the Depleted Uremic Patient. Blood purification 2001; 19: 53-61
  35. Nordfords L, Lonnqvist F, Heimburger O, Danielsson A, Schalling M, Stenvinkel P. Low leptin gene expression and hyperleptinemia in chronic renal failure. Kidney Int 1998; 54: 1267-1275
  36. Mitch W, Du J, Bailey J, Price SR. Mechanism Causing Muscle Proteolysis in Uremia: The influence of Insulin and Cytokines. Mineral and Electrolyte Metabolism 1999; 25(4-6): 216-219
  37. Bergstrom J. Nutrition and adequacy of dialysis in hemodialysis patients. Kidney International 1993; 43 (Suppl 41): S261-S267
  38. Stenvinkel P, Heimburger O, Lindholm B, Kaysen GA, Bergstrom J. Are there two types of malnutrition in chronic renal failure? Evidence for relationships between malnutrition, inflammation and atherosclerosis (MIA sindrom). Nephrol Dial Transplant 2000; 15: 953-960
  39. Witko-Sarsat V, Ngyen-Khoa T, Jungers P, Drueke TB, Descamps-Latscha B. Advanced oxidation protein products as a novel molecular basis of oxidative stress in uraemia. Nephrol Dial Transplant 1999; 14 (Suppl 1): 76-78
  40. Galli F, Ronco C. Oxidant Stress in Haemodialysis. Nephron 2000; 84: 1-5
  41. Morena M, Cristol JP, Canaud B. Why hemodialysis patients are in a prooxidant state? What could be done to correct the pro/antioxidant imabalance. Blood Purif 2000; 18(3): 191-199
  42. Witko-Sarsat V et al. Advanced oxidation protein products as novel mediators of inflammation and monocyte activation in chronic renal failure. J Immunol 1998;161: 2524-2532
  43. Meng J, Sakata N, Imanaga Y, Tackihawa Y, Chihara J, Takebayashi S: Evidence for a link between glycoxidation and lipoperoxidation in patients with chronic renal failure. Clinical Nephrology 1999; 51 (5): 280-289
  44. Miyata T, van Ypersele de Strihou, Kurokawa K, Baynes JW. Alterations in nonenzymatic biochemistry in uremia: origin and significance of ”carbonyl stress“ in long-term uremic complications. Kidney Int 1999; 55(2): 389-399
  45. Himmelfarb J, McMonagle E. Albumin is the major plasma protein target of oxidant stress in uremia. Kidney Int 2001; 60(1): 358-363
  46. Soejima A, Matsuzawa N, Miyake N, Karube M, Fukooka K, Nakabayashi K, Kitamoto K, Nagasawa T. Hypoalbuminemia accelerates erythrocyte membrane lipid peroxidation in chronic hemodialysis patients. Clin Nephrol 1999; 51(2): 92-97
  47. Stenvinkel P. Endothelial dysfunction and inflammation—is there a link? Nephrol Dial Transplant 2001; 16: 1968-1971
  48. Annuk M, Lind L, Lin T, Fellstrom B. Impaired endothelium-dependent vasodilatation in renal failure in humans. Nephrol Dial Transplant 2001; 16: 302-306
  49. Mezzano D, Pais EO, Eranda E, Panes O, Downey P, Ortiz M, Tagle R, Gonzalez F, Quiroga T, Caceres MS, Leighton F, Pereira J. Inflammation, not hyperhomocisteinemia, is related to oxidative stress and hemostatic and endothelial dysfunction in uremia. Kidney Int 2001; 60(5): 1844-1850
  50. Borawski J, Naumnik B, Pawlak K, Mysliwiec M. Endothelial dysfunction marker von Willebrand factor antigen in haemodialysis patients: associations with pre-dialysis blood pressure and the acute phase response. Nephrol Dial Transplant 2001; 16: 1442-1447
  51. Bonomini M, Reale M, Santarelli P, Stuard S, Settefrati N, Albertazzi A. Serum Levels of Soluble Adhesion Molecules in Chronic Renal Failure and Dialysis Patients. Nephron 1998; 79: 399-407
  52. Kessler P, Popp R, Busse R, Schini-Kerth VB. Proinflammatory mediators chronically downregulate the formation of the endothelium-derived hyperpolarizing factor in arteries via a nitric oxide/cyclic GMP-dependent mechanism. Circulation 1999; 99(14): 1878-1884
  53. Amore A, Coppo R. Immunological basis of inflammation in dialysis. Nephrol Dial Transplant 2002; 17 (Suppl 8): 16-24
  54. Stenvinkel P, Andersson A, Wang T. Do ACE-inhibitors suppress tumor necrosis factor-α production in advanced chronic renal failure? J Intern Med 1999; 246: 503-507
  55. Ikonomidis I, Andreotti F, Economou E, Stefanidis C, Toutouzas P, Nihoyannopoulos P. Increased proinflammatory cytokines in patients with chronic stable angina and their reduction by aspirin. Circulation 1999; 100: 793-798
  56. Ridker PM, Rifai N, Lowenthal SP. Rapid reduction in C-reactive protein with cerivastatinb among 785 patients with primary hyperholesterolemia. Circulation 2001; 103: 1191-1193
  57. Deravaj S, Jialal I. Alpha tocopherol suplementation decreases serum C-reactive protein and monocyte interleukin-6 levels in normal volunteers and type-2 diabetic patients. Free Radical Biol Med 2000; 29: 790-792
  58. Bozkurt B, Torre Amione G, Smith Warren M. Results of target anti-tumor necrosis factor therapy with etanercept (ENBREL) in patients with advanced heart failure. Circulation 2001; 103: 1044-1047
  59. Reyes Teran G, Sierra-Madero JG, Martinez del Cerro, V et al. Effects of thalidomide on HIV-associated wasting syndrome: a randomized, double blind placebo-controlled clinical study. AIDS 1996; 10: 1501-1507
  
     
  Adresa autora:
Biserka Tirmenštajn-Janković
Naselje Kraljevica C2 / II stab 13, 19000 Zaječar
e-mail: tribally@ptt.yu		  
     
  Rad primljen: 29.12.2003.
Rad prihvaćen: 10.03.2004.
Elektronska verzija objavljena: 14.05.2004.		  
                 
[ Home ] [ Gore/Up ][ <<< ] [ >>> ]
Infotrend Crea(c)tive Design Revised: 20 May 2009