Uporedne karakteristike pothranjenih i dobro uhranjenih bolesnika lečenih ponavljanim hemodijalizama

Biserka Tirmenštajn Janković (1), Jasmina Strajnić (2)
(1) Odeljenje nefrologije i hemodijalize, Zdravstveni centar Zaječar
(2) Radiološka služba, Zdravstveni centar Zaječar

Napomena: sažetak na engleskom jeziku
Note: summary in English

UVOD

Proteinsko-energetska malnutricija (PEM) je čest nalaz kod bolesnika sa terminalnom bubrežnom insuficijencijom (TBI), a karakteriše je smanjena telesna težina, deplecija energetskih rezervi (masnog tkiva), gubitak somatskih proteina (smanjena mišićna masa) i niski plazmatski nivoi serumskih albumina, transferina, prealbumina i drugih visceralnih proteina (1).
Različite studije su pokazale da 23-76% bolesnika na hemodijalizi (HD) i 18-50% bolesnika na peritoneumskoj dijalizi (PD) ima znake malnutricije (2). Opšte je prihvaćeno da je suboptimalni nutritivni status udružen sa povećanim morbiditetom i da može pogoršati rehabilitaciju i kvalitet života ovih bolesnika. Brojne studije su dokazale da je malnutricija važan faktor rizika morbiditeta i mortaliteta u bolesnika na HD (3,4). Međutim, treba imati na umu da povezanost malnutricije sa morbiditetom i mortalitetom nije obavezno uzročno-posledična. Malnutricija može biti samo marker pridruženih bolesti (kardiovaskularne bolesti, dijabetesne vaskularne komplikacije, gastrointestinalne bolesti i bolesti jetre, sistemske bolesti) ili subdijaliziranosti praćene hiperhidracijom i kardiovaskularnim komplikacijama koje povećavaju morbiditet i mortalitet (5). Prema EDTA (European Dialysis and Transplant Association) registru, među uzrocima smrti u bolesnika sa TBI na terapiji zamene renalne funkcije, predominiraju kardiovaskularne bolesti, slede septikemija i infekcija, dok je kaheksija retko neposredni uzrok smrti
(3% u bolesnika starosti od 15 do 64 godina i 9% u starijih bolesnika) (6).
Cilj našeg rada je bio upoređivanje kliničkih karakteristika, nutritivnih, lipidnih, vaskularnih i inflamatornih parametara između bolesnika na HD sa normalnim nutritivnim statusom i bolesnika sa različitim stepenom malnutricije.

MATERIJAL I METODE

U studiju su uključena 43 bolesnika (27 muškaraca i 16 žena, prosečne starosti 57.8 ± 12.7 god.), koji se nalaze na hroničnom programu lečenja hemodijalizom u Centru za hemodijalizu Zdravstvenog centra "Zaječar" u Zaječaru, najmanje 6 meseci. Prosečni dijalizni staž je iznosio 44 meseca. Bolesnici su se dijalizirali 2 ili 3 puta nedeljno, a nedeljna doza dijalize je iznosila 10 do 15 sati. Nutritivni status je određen pomoću subjektivne globalne procene (SGP), laboratorijskih i antropometrijskih metoda. Krv za laboratorijske analize je uzeta pre druge dijalize u nedelji. Po završenoj hemodijalizi izmereni su antropometrijski parametri, a zatim je uzeta anamneza i sprovedeno fizikalno ispitivanje radi ocene ukupnog SGP skora.


Subjektivna globalna procena

U ovom radu smo upotrebili modifikovani postupak SGP koji se često koristi za procenu nutritivnog statusa bolesnika na HD i uključuje šest subjektivnih parametara. Tri se zasnivaju na anamnezi gubitka telesne težine, smanjenog unosa hrane i povraćanja, a tri se zasnivaju na subjektivnom rangiranju propadanja mišića, prisustva edema i gubitka potkožnog masnog tkiva (7,8). Sistem skorovanja pojedinih parametara sadrži 4 nivoa (gr. 1-4) koji su jasno definisani. Na osnovu najčešće ocene u većini kategorija, svakom bolesniku je dodeljen ukupni SGP skor koji odražava njegov nutritivni status na sledeći način: 1 = normalan nutritivni status, 2 = blaga malnutricija, 3 = umerena malnutricija, i 4 = teška malnutricija (9) .


Antropometrijske metode

Antropometrijska merenja su izvršena 10-20 minuta posle završetka dijalizne seanse. Telesna težina (TT) i telesna visina (TV) su izmerene na medicinskoj vagi sa tegom na kojoj postoji i merač visine. Indeks telesne mase (BMI) je određen kao količnik telesne težine izražene u kg i kvadrata telesne visine izražene u m²(10). Debljina kožnih nabora (DKN) je izmerena nad 4 tačke sa desne polovine tela (M. biceps, m. triceps, donji ugao skapule i spina iliaca anterior superior) kožnim kaliperom Lange-ovog tipa sa standardnim pritiskom od 10 g/mm². Procenat masti je sračunat iz zbira DKN po Durninovim formulama, a iz njega je računskim putem dobijena ukupna telesna mast (UTM) i mršava telesna masa (MTM) (10,11).


Laboratorijske analize

Broj leukocita i leukocitarna formula su rađeni na automatskom brojaču krvnih elemenata. Ukupan broj limfocita je izračunat iz vrednosti leukocita i procenta limfocita na sledeći način: Ukupan broj limfocita/mm³ = broj leukocita/mm³ x (% limfocita : 100)
Ureja, kreatinin, ukupni proteini, albumini, holesterol i trigliceridi su rađeni na automatskom analizatoru. Ukupni holesterol i trigliceridi su izmereni standardnim enzimatskim metodama. HDL holesterol je određen posle precipitacije lipoproteina koji sadrže apo-B sa fosfovolframovom kiselinom i magnezijum hloridom. VLDL holesterol je izračunat na sledeći način:

VLDL holesterol = koncentracija triglicerida/ 2,2.

LDL holesterol je izračunat pomoću Friedwaldove formule. Određivanje transferina i CRP-a je izvršeno turbidometrijskom metodom.


Ehosonografsko ispitivanje

Ehosonografski pregled je izvršen linearnom sondom od 7.5 MHz na ultrazvučnom aparatu SIEMENS SONOLINE Versa. Tokom skeniranja, ispitanici su ležali opušteno u položaju supinacije, sa glavom blago rotiranom od sonografiste.
Merenja debljine intime-medije (DIM) i lumen-dijametra (LD) učinjena su na longitudinalnom preseku zadnjeg zida zajedničke karotidne arterije, duž sekcije duge 20 mm koja se nalazi 0,5 do 1 cm proksimalno od početka karotidnog bulbusa, na četvorostrukom uveličanju. Izabrana su mesta bez diskretnih plakova, gde je debljina zida vizuelno procenjena kao najveća. DIM je definisana kao rastojanje između glavne ivice koje odgovara spoju lumen-intima i glavne ivice koja odgovara spoju medija-adventicija.LD je definisan kao rastojanje između glavne ivice koja odgovara spoju intima-lumen prednjeg zida i glavne ivice koja odgovara spoju lumen-intima zadnjeg zida (12). Površina preseka intima-medije (PPIM) je izračunata upotrebom sledeće formule (13):

PPIM = 3,14 [(dijametar lumena/2 + debljina intime-medije)² - (dijametar lumena/2)²]

Istraživanje plakova je obuhvatilo distalni deo a. carotis communis u dužini od 2 cm, karotidni bulbus i proksimalni deo a. carotis interne u dužini od 2 cm. Plak je definisan kao lokalizovana eho-struktura koja zalazi u lumen krvnog suda, pri čemu rastojanje između spoja medija-adventicija i površi-ne lezije okrenute lumenu iznosi 1mm ili više (14).


Statističke metode

Rezultati ispitivanja prikazani su u tabelama kao aritmetičke sredine sa standardnim devijacijama
(Xsr ± SD). Testiranje statističke značajnosti razlike izvršeno je pomoću t-testa
za 2 nezavisna uzorka i χ². Vrednost verovatnoće p< 0.05 je prihvaćena kao statistički značajna.

REZULTATI

Prema nutritivnom statusu koji je definisan pomoću SGP, bolesnici na hemodijalizi su podeljeni u 2 osnovne grupe. Od ukupnog broja bolesnika (43), 23 bolesnika (53.5%) su imala normalan nutritivni status (skor 1), a 20 bolesnika (46.5%) su bila pothranjena (skor 2-4). Značajnost razlike u odnosu na posmatrana obeležja između ove 2 grupe testirana je pomoću t-testa ili χ² testa (tabela broj 1,2 i 3).
Iz tabele broj 1 može se videti da su normalno uhranjeni i pothranjeni ispitanici bili ujednačeni u odnosu na pol, starost i prethodno trajanje dijalize ( p>0.05). Od 15 registrovanih pušača, 10 je bilo pothranjeno ali razlika u distribuciji je bila na granici statističke značajnosti (p = 0.05). Ista pojava je zabeležena sa distribucijom diabetes mellitusa između pothranjenih i dobro uhranjenih bolesnika ( od 6 dijabetičara, 5 su sa znacima malnutricije, p = 0.05).
Kao što je prikazano u tabeli 2, prosečne vrednosti hemoglobina bile su značajno niže u grupi pothranjenih nego u grupi dobro uhranjenih bolesnika (p = 0.01). U skladu sa očekivanjima, pothranjeni bolesnici su imali i značajno niže prosečne vrednosti BMI (p < 0.001), MTM (p < 0.05), albumina ( p < 0.001) i kreatinina (p < 0.01) u odnosu na normalno uhranjene, dok se prosečne serumske vrednosti ureje nisu značajno razlikovale između dve grupe bolesnika. Prosečne vrednosti DIM su bile veće u grupi pothranjenih bolesnika nego u grupi dobro uhranjenih bolesnika (0.76 : 0.70), kao i prosečne vrednosti LD (7.75 : 7.39), odnosno PPIM (20.6 : 18.02), ali kao što je prikazano, ova razlika nije bila statistički značajna. Grupe su bile ujednačene u odnosu na prosečne vrednosti SKP i DKP, a procentualna distribucija plakova se takođe nije značajno razlikovala između 2 grupe. Kliničke manifestacije aterosklerotične vaskularne bolesti su bile prisutne kod 13 bolesnika, pri čemu je učestalost bila značajno viša u grupi bolesnika sa malnutricijom (p = 0.001).

DISKUSIJA

Poznato je da su malnutricija i hipoalbuminemija važni prediktori mortaliteta i hospitalizacija kod bolesnika sa HBI (15). Prediktivni značaj i visoka prevalenca malnutricije u dijaliznoj populaciji dovoljan su razlog za redovno praćenje nutritivnog statusa ovih bolesnika. Zastupljenost malnutricije, definisana na osnovu SGP skora, iznosi 46,5% u našoj grupi bolesnika. Osim što je koristan instrument za procenu nutritivnog statusa, SGP se pokazala korisnom i za identifikaciju bolesnika sa povećanim rizikom morbiditeta i mortaliteta u HBI (16).
Kliničke karakteristike pothranjenih bolesnika u našem radu se nisu značajno razlikovale od kliničkih karakteristika dobro uhranjenih bolesnika, mada su rezultati pojedinih studija ukazali na češću pojavu PEM među starijim bolesnicima (17). Bolesnici sa PEM, definisanom na osnovu SGP skora, imali su značajno snižene i druge nutritivne parametre: hemoglobin, BMI, MTM, kreatinin, holesterol i albumin. Ovi rezultati sugerišu da SGP kao metod za procenu stanja uhranjenosti dobro korelira sa drugim parametrima nutritivnog statusa.
Niži nivo serumskog kreatinina u grupi pothranjenih bolesnika je očekivan, ako se zna da nizak nivo kreatinina na dijalizi odražava loš nutritivni status i da je udružen sa povećanim rizikom smrti. Kod bolesnika na HD niži serumski nivo kreatinina je udružen i sa kratkim vremenom dijalize koje može biti povezano sa subdijaliziranošću i takođe sa lošim ishodom (15). Osim kao lipidni parametar, holesterol se razmatra i kao klinički koristan marker nutritivnog statusa kod bolesnika na dijaliznom tretmanu. Hipoholesterolemija je udružena sa hroničnim proteinsko-energetskim deficitom i/ili prisustvom komorbiditeta, uključujući inflamaciju, pa u tom svetlu treba posmatrati niži nivo ukupnog i LDL holesterola koji je evidentiran u našoj grupi pothranjenih bolesnika. U odnosu na opštu populaciju, paradoksalno je da se kod bolesnika na HD niži nivo serumskog holesterola pojavljuje kao prediktor povećanog rizika mortaliteta (18).
Serumski albumin je verovatno najšire upotrebljavani i najranije mereni marker nutricije. On i dalje ostaje važan indeks nutritivnog statusa i ima prognostički značaj kod bolesnika sa i bez bubrežne insuficijencije (19). Smanjeni proteinski ili energetski unos smanjuje sintezu albumina i tako na direktan način utiče na serumski nivo albumina (20). Mada je nutritivni status važan regulator sinteze albumina, treba imati na umu da i drugi faktori mogu uticati na sintezu albumina, naročito u dijaliznoj populaciji. Kao važni nenutritivni faktori navode se inflamacija, akutni ili hronični stres, anemija i starost. Niže vrednosti serumskog nivoa albumina u našoj grupi pothranjenih bolesnika na HD verovatno nisu posledica samo lošeg nutritivnog statusa. Istovremeni nalaz povećanih vrednosti inflamatornih parametara upućuje na ulogu albumina kao negativnog reaktanta akutne faze u toku inflamatorne reakcije. Ne treba zaboraviti ni hiperhidrataciju, koja je često prisutna kod bole-snika na HD; sa jedne strane ona uzrokuje diluciju koncentracije albumina u serumu, a sa druge strane zajedno sa anemijom je odgovorna za nastanak i/ili dalji razvoj srčane insuficijencije, koja opet može biti udružena sa malnutricijom (21).
Prosečne vrednosti svih ultrazvučnih parametara prekliničke ateroskleroze (DIM, LD, PPIM) bile su veće u grupi pothranjenih nego u grupi dobro uhranjenih bolesnika, ali razlika nije bila statistički značajna, što se može pripisati i skromnoj veličini uzorka. Iako se zastupljenost karotidnih plakova nije značajno razlikovala između pothranjenih i dobro uhranjenih bolesnika, kliničke manifestacije aterosklerotične vaskularne bolesti su bile značajno češće ispoljene u grupi sa malnutricijom. Delimično objašnjenje bi mogao pružiti vrlo veliki broj bolesnika sa evidentiranim plakovima, čak 83.7%, tako da je njihova distribucija prilično ravnomerna između 2 grupe i ne dozvoljava uočavanje eventualne razlike. Značajno veća učestalost aterosklerotične vaskularne bolesti, uprkos sličnoj zastupljenosti plakova, možda bi se mogla objasniti i faktorima koji utiču na veličinu i/ili sastav plakova kod pothranjenih bolesnika (22,23), te tako doprinose češćem nastanku okluzivnih lezija, odnosno ispoljavanju vaskularnih komplikacija ateroskleroze: koronarne ishemičke bolesti, periferne vaskularne ili cerebrovaskularne bolesti. Priroda ovih faktora nije poznata, ali uloga inflamacije i oksidativnog stresa bi mogla biti značajna.
Pothranjeni bolesnici u ovoj studiji su takođe imali značajno više koncentracije CRP-a i fibrinogena, koje su odraz aktivirane akutne faze odgovora. Povišeni serumski nivo CRP-a odražava povećanu produkciju proinflamatornih citokina (IL-1, IL-6 i TNF-α) (24) i sa sniženim nivoom albumina recipročno učestvuje u istoj reakciji akutne faze. Na osnovu bliske povezanosti malnutricije i inflamacije, postavljena je hipoteza da kod bolesnika na dijalizi postoje najmanje 2 tipa malnutricije. Prvi tip je je udružen sa uremičnim sindromom ili faktorima koji su povezani sa uremijom (fizička neaktivnost, subdijaliziranost, restriktivna dijeta, psihosocijalni faktori). Karakteriše ga umerena redukcija nivoa serumskih albumina izazvana smanjenim proteinskim i energetskim unosom usled uremijske toksičnosti. Drugi tip malnutricije je udružen sa inflamatornim odgovorom (koji se dokazuje povišenim nivoima CRP-a i proinflamatornih citokina), a često i sa pridruženim bolestima, kao što je hronična srčana insuficijencija. Karakteriše ga izraženija hipoalbuminemija usled povećane potrošnje energije u mirovanju, značajno povećanog oksidativnog stresa i povećanog proteinskog katabolizma. Većina bolesnika na dijalizi ima kombinovani tip malnutricije, koji je rezultat preklapanja ova dva tipa (25).
Fibrinogen je inflamatorni marker (pozitivni reaktant akutne faze), ali je takođe svojim učešćem u agregaciji trombocita, formiranju ateromatoznih plakova i muralnih tromba, kao i uticajem na viskozitet krvi, uključen u proces koagulacije i progresije aterotrombotičke bolesti. Njegovu produkciju u hepatocitima regulišu citokini, naročito IL-6. U opštoj populaciji, fibrinogen je identifikovan kao glavni nezavisni faktor rizika za kardiovaskularne događaje (26). U grupi od 412 dijabetičara na HD i PD povećani nivo fibrinogena je bio udružen sa povećanim rizikom ukupne i kardiovaskularne smrti (27). Istovremeni nalaz povišenog nivoa fibrinogena i CRP-a u našoj grupi pothranjenih bolesnika na HD podržava hipotezu da je PEM naših bolesnika bar delimično uplivisana prisustvom hroničnog inflamatornog stanja.
Zapaženo je da većina pothranjenih bolesnika na HD ima biohemijske znake aktiviranog odgovora akutne faze i/ili kliničke znake aterosklerotične vaskularne bolesti, što sugeriše njihovu blisku povezanost sa malnutricijom. U ovoj studiji, pothranjeni bolesnici na HD su prezentovali i neke kliničke karakteristike za koje se smatra da mogu povećati rizik od akcelerantne ateroskleroze, kao što su pušenje i diabetes mellitus. Ovo je najverovatnije pojednostavljeni patofiziološki mehanizam kojim inflamacija preko malnutricije i uz učešće drugih faktora rizika (tradicionalnih i ne-tradicionalnih) doprinosi bržem razvoju ateroskleroze kod bolesnika sa HBI u odnosu na opštu populaciju. Radovi Stenvinkela i sar. podržavaju ovu hipotezu, ukazujući na značaj oksidativnog stresa kao netradicionalnog faktora rizika, koji generisanjem slobodnih radikala takođe doprinosi produkciji proinflamatornih citokina, a posledično i CRP-a (28,8).

ZAKLJUČAK

Izneti rezultati ukazuju na postojanje jasne veze između malnutricije i inflamacije u našoj grupi bolesnika na HD, pa se i često implicirana povezanost između malnutricije i povećanog rizika kardiovaskularne bolesti najbolje može objasniti prisustvom akutne faze odgovora. Pretpostavlja se da je prisustvo inflamacije razlog relativnog neuspeha intradijalizne parenteralne nutricije u dosadašnjim pokušajima lečenja PEM. Činjenica da efekti davanja nutritivnih suplemenata mogu biti umanjeni ako su prisutne bolesti komorbiditeta i/ili inflamacija, ukazuje na potrebu njihovog ranog otkrivanja i eliminacije kako bi se ostvarili optimalni uslovi za adekvatan tretman malnutricije. Od posebnog značaja bi bili prospektivni interventni trajali o uticaju antiinflamatorne, a posebno anticitokin terapije na kardiovaskularni status, nutritivni status i mortalitet bolesnika na HD.

LITERATURA

1. Stenvinkel P. Inflammatory and Atherosclerotic Interactions in the Depleted Uremic Patient. Blood purification 2001; 19: 53-61
2. Bergstrom J, Lindholm B. Nutrition and adequacy of dialysis. How do hemodialysis and CAPD compare? Kidney Int 1993; 34: S39-S50
3. Foley R, Parfrey P, Harnett J, Kent G, Murray D, Barre P. Hypoalbuminemija, cardiac morbidity and mortality in end-stage renal disease. J Am Soc Nephrol 1996; 7: 728-736
4. Kopple J. Effect of nutrition on morbidity and mortality in maintenance dialysis patients. Am J Kidney Dis 1994; 24: 1002-1009
5. Bergstrom J. Nutrition and adequacy of dialysis in hemodialysis patients. Kidney International 1993; 43 (Suppl 41): S261-S267
6. European Dialysis and Transplant Association-European Renal Association, EDTA/ERA Registry report, Demography of Dialysis and Transplantation in Europe, 1984. Nephrol Dial Transplant 1986; 1: 1-8
7. Stenvinkel P, Heimburger O, Paultre F, Diczfalusy U, Wang T, Berglund L, et al. Strong association between malnutrition, inflammation and atherosclerosis in chronic renal failure. Kidney Int 1999; 55: 1899-1911
8. Stenvinkel P, Heimburger O, Tuck CH, Berglund L. Apo(a)-isoform size, nutritional status and inflammatory markers in chronic renal failure. Kidney nternational 1998. 53: 1336-1342
9. Tirmenštajn Janković B: Veza između malnutricije, inflamacije i ateroskleroze kod bolesnika na hemodijalizi. Magitarski rad, Medicinski fakultet, Beograd, 2003.
10. Simić B. Ispitivanje ishrane i uhranjenosti ljudi. U Medicinska dijetetika. Medicinska knjiga Beograd-Zagreb.
11. Ristić G, Stošović M, Vujić D. Metode za procenu stanja uhranjenosti kod bolesnika na hemodijalizi. Novine u nefrologiji 1996; 2: 67-79.
12. Bots ML, Hoes AW, Koudstaal PJ, Hofman A, Grobbee DE. Common Carotid Intima-Media Thickness and Risk of Stroke and Myocardial Infarction. The Rotterdam Study. Circulatioin 1997; 96: 1432-1437.
13. Jogestrand T, Nowak J, Sylven C. Improvement of common carotid intima-media complex measurements by calculating the cross-sectional area. J Vasc Invest 1995; 4: 193-195
14. Bonithon-Kopp C, Touboul P-J, Berr C, Leroux C, Mainard F, Courbon D, et al. Relation of Intima-Media Thickness to Atherosclerosis Plaques in Carotid Arteries. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 1996; 16: 310-316
15. Lowrie EG, Lew NL. Death risk in haemodialysis patients: The predicative value of commonly measured variables and an evaluation of death rate differences between facilities. Am J Kid Di 1990; 15:458-482
16. Lawson JA, Lazarus R, Kelly JJ. Prevalence and prognostic significance of malnutrition in chronic renal insufficiency. J Ren Nutr 2001; 11(1): 16-22
17. Cianciaruso B, Brunori G, Traverso G, Panarello G, Enia G, Strippoli P et al. Nutritional status in the elderly patient with uraemia. Nephrol Dial Transplant 1995; 10(Suppl 6): 65-68
18. National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiative: Clinical practice guidelines for nutrition in chronic renal failure. Am J Kidney Dis 2000; 35 (suppl 2): S17-S104
19. Herman FR, Safran C, Levkoff SE, Minaker KL. Serum albumin level on addmision as a predictor of death, length of stay and readmission. Arch Intern Med 1992; 152: 125-130
20. Kaysen GA, Yeun J, Depner T. Albumin synthesis, catabolism and distribution in dialysis patients. Miner Electrolyte Metab 1997;23: 218-224
21. Cueto Manzan. Hypoalbuminemia in dialysis. Is it a marker for malnutrition or inflammation? Rev Invest Clin 200153(2): 152-158
22. Savage T, Clarke AL, Giles M, Tomson CRV, Raine AEG. Calcified plaque is common in the carotid and femoral arteries of dialysis patients without clinical vascular disease. Nephrol Dial Tranplant, 1998; 13: 2004-2012
23. Schwarz U, Buzello M, Ritz E, Stein G, Raabe G, Wiest G et al. Morphology of coronary atherosclerotic lesions in patients with end-stage renal failure. Nephrol Dial Transplant, 2000; 15: 218-223
24. Pereira BJG, Shapiro L, King AJ, Falagas ME, Strom JA, Dinarello CA. Plasma levels of IL-1β, TNF-α and their specific inhibitors in undialyzed chronic renal failure, CAPG and hemodialysis patients. Kidney Int 1998; 54: 236-244
25. Stenvinkel P, Heimburger O, Lindholm B, Kaysen GA, Bergstrom J. Are there two types of malnutrition in chronic renal failure? Evidence for relationships between malnutrition, inflammation and atherosclerosis (MIA sindrom). Nephrol Dial Transplant 2000; 15: 953-960
26. Thompsom SG, Kienast J, Pyke SDM, Haverkate F, van de Loo J. Hemostatic factors and the risk of myocardial infarction or sudden death in patients with angina pectoris. N Engl J Med 1995; 332: 635-641
27. Koch M, Kutkuhn B, Rabensee B, Ritz E. Apolipoprotein A, fibrinogen, age, and a history of stroke are predictors of death in dialyzed diabetic patients: A prospective study in 412 subjects. Nephrol Dial Transplant, 1997; 12: 2603-2611
28. Stenvinkel P, Holmberg I, Heimburger O, Diczfalusy U. A study of plasmalogen as an index of oxidative stress in patients wih chronic renal failure: Evidence of increased oxidative stress in malnourished patients. Nephrol Dial Transplant, 1998; 13: 2594-2600