Refluksni gastritis posle holecistektomije - prekancerozno stanje?

Zoran Joksimović (1), Dušan Bastać (2), Nebojša Paunković (3)
(1) Privatna internistička ordinacija "Joksimović" Bor, (2) Privatna internistička ordinacija "Dr Bastać" Zaječar, (3) Medicinski centar Zaječar

UVOD

Nakon holecistektomije zbog simptomatske holelitijaze kod jednog broja pacijenat mogu perzistirati (ili se javiti nove) dispeptične tegobe. Tada govorimo o postholecistektomnom sindromu. Ovaj klinički entitet se manifestuje mnogim nespecifičnim subjektivnim tegobama: mučnina, gađenje, povracanje, nadimanje, podrigivanje, gorušica, osećaj težine u epigastrijumu (koje pacijenti često opisuju kao “loše ili teško varenje”). Kada brižljivom dijagnostikom isključimo druge gastrointestinalne lezije, obično za post-holecistektomni sindrom okrivljujemo duodenogastrični refluks (DGR) (1). U poslednjim godinama se DGR prepoznaje kao vodeći uzrok refluksnog gastritisa koji se svrstava u grupu hemijskih - reaktivnih gastristisa. Biliopankreatični sadržaj (žučne kiseline i tripsin) i agresivni faktori želudačnog sekreta (pepsin i HCl) –pojedinačno ili u kombinaciji mogu biti uzrok gastritisa. Refluks duodenalnog sadržaja u želudac, a zatim retrogradno i u jednjak, možemo dokazati endoskopski prisustvom žuči u želudačnom sadržaju, dokazivanjem prisustva i merenjem koncentracije bilirubina i žučnih kiselina ili žučnih soli i određivanjem pH želudačnog sadržaja. Dokaz alkalnih epizoda gastričnog sadržaja u bolesnika sa simptomima i endoskopskim promenama upućuje na to da su simptomi izazvani DGR (1, 2, 3). Nisu zapađene značajne varijacije u odnosu na pH i koncentraciju žučnih kiselina između bolesnika kojima je izvršena holecistektomija sa DGR i kontrolne grupe (bolesnici sa DGR koji imaju žučnu kesicu i nemaju litijazu). Ovo govori da DGR ima značajnu ulogu u nastanku tegoba koje su posledica refluksnog gastritisa bez obzira na etiologiju (3).
Ranije studije su pokazale da je DGR prisutan kod 20-35% bolesnika sa holelitijazom i pre holecistektomije. Posle holecistektomije učeštalost DGR raste na 33-50% (2, 4, 5). Koncentracija žučnih kiselina u želudačnom sadržaju kod bolesnika sa refluksnim gastritisom se poveća 3 puta u odnosu na stanje pre operacije (4). Upoređujući stepen DGR pre i posle holecistektomije, utvrđeno je da je DGR bio veći kod operisanih bolesnika posle operacije nego pre operacije, a da je bio značajno veći kod bolesnika sa papilotomijom i destrukcijom Odijevog sfinktera (5, 6). Dvadestčetvorosatnim pH monitoringom utvđeno je da je kod alkalnog bilijarnog refluksa vrednost pH iznosila između 4 i 7. Alkalni refluks je bio najizrazitiji u ranim jutarnjim satima. Alkalne epizode su se javljale i u kontrolnoj grupi (ispitanici bez simptoma), ali dvostruko ređe nego u grupi bolesnika sa simptomima DGR (7). Duodenogastrični refluks i relaksacija pilorusa su bili povećani i kod eksperimentalno holecistektomiranih pasa a trimebutinom su suprimirana oba efekta. Ova zapažanja ukazuju na to da je povećana frekvencija pilorične releksacije posle holecistektomije uzrok duodenogastričnog refluksa (17).
Mogući razlozi za nastanak DGR su izostanak rezervoarne uloge žučne kesice, kontinuirano doticanje žuči u duodenum, izmenjen antroduodenalni motilitet, funkcionalni poremećaji želuca (kaskadni želudac), ali i hormonski uticaji kao što su promene u lučenju gastrina. Kod holecistektomiranih pacijena šest meseci posle operacije dolazi do izmena sluzokože želuca usled DGR. Smanjuje se broj parijetalnih ćelija, a povećava broj ćelija koje luče gastrin usled čega dolazi do porasta gastrinemije (2). Koncentracija žučnih kiselina u žuči je posle holecistektomije povećana, a posledično i u duodenogastričnom refluksatu. Rizik za gastritis kod postojećeg DGR je 30 puta veći nego ako DGR ne postoji (2, 7). Intestinalna metaplazija predstavlja prekancerozno stanje. Inkompletna metaplazija ima 3-6 puta veći maligni potencijal nego kompletna metaplazija (8). Smatra se da 65-85% bolesnika sa DGR posle holecistektomije ima hronični reaktivni gastritis, a da 15-30% ima intestinalnu metaplaziju (2, 8, 9, 10). Bilijarni refluks je značajno udružen sa pojavom intestinalne metaplazije (9). Učestalost metaplazija je bila značajno povišena u grupi Helicobacter pylori (Hp) pozitivnih osoba sa DGR u odnosu na osobe sa negativnim Hp i DGR (12). Procenat metaplazija raste sa brojem godina posle holecistektomije (9, 10). Primećeno je da se broj intestinalnih metaplazija posle 11 godina od operacije utrostručuje u odnosu na bolesnike kod kojih je prošlo 8 godina od operacije. I procenat karcinomom želuca posle holecistektomije raste sa brojem proteklih godina od operacije (12). Visok pH i koncentracija žučnih kiselina u jednom istraživanju kod pušača su bili signifikantno povećani i smatraju se uzrokom duodenogastričnog refluksa i intestinalne metaplazije (18). Ove činjenice mogu imati značaj u karcinogenezi želuca (9, 10). Uloga Hp infekcije u pacijenata sa bilijarnim refluksom je protivurečna prema podacima iz literature. Hp je kod bolesnika sa refluksnim bilijarnim gastritisom prema literaturnim podacima prisutan u oko 60% pacijenata i ne razlikuje se značajno od procenta Hp infekcije u bolesnika bez DGR (10, 11). Infekcija Hp je korelirala sa patohistološkim promenama, a bakterije su češće nalažene kada je pH bio viši od 3,2 (6). Endoskopske promene u refluksnom gastritisu su: edem sluznice, hiperemija, tačkaste hemoragije, ravne erozije sa površnom nekrozom i varioliformne erozije. Najčešća endoskopska karakteristika koja korelira sa DGR je bila hiperemija gastrične mukoze (6, 8). Najnoviji radovi potvrđuju povezanost Hp infekcije i povišene pH vrednosti gastričnog sadržaja sa karcinomom želuca. Japanski autori kod 88 bolesnika operisanih od karcinoma želuca nalaze snižen pepsinogen I i snižen odnos pepsinogen I/II što je posledica povišene vrednosti pH gastričnog sekreta kod ovih bolesnika. Autori nalaze povišenu koncentraciju nitrita u želudačnom soku, što objašnjavaju Hp infekcijom. Zaključuju da je hipoaciditet i Hp kolonizacija sluznice želuca udružena sa intestinalnim tipom karcinoma želuca, posebno sa egzofitičnom formom (19).
U terapiji refluksnog gastritisa koriste se inhibitori protonske pumpe (IPP) prokinetici, sukralfat. IPP su efikasni posebno u slučajevima kada ih koristimo u eradikacionoj terapiji Hp infekcije, mada neki autori smatraju da ovi lekovi mogu pogoršati DGR (13). Sukralfat deluje lokalno na promene u želucu i vezuje žučne kiseline blokirajući njihov agresivni potencijal. Prokinetici promenom motiliteta želuca, duodenuma i žučnih puteva smanjuju ili sprečavaju DGR (14, 15). Ukoliko medikamentozna terapija refluksnog gastritisa nije efikasna preporučuje se hirurško rešenje pomoću Roux-Y gastrojejunostomije (16).

Tabela 1. Prikaz rezultata.

CILJ RADA

Kod bolesnika sa gastrointestinalnim tegobama posle holecistektomije kod kojih endoskopski postoje znaci refluksnog gastritisa (prisustvo žuči i vidljive endoskopske promene) uporediti endoskopski nalaz, patohistološku sliku, pH vrednost gastričnog sadržaja i učestalost Helicobacter pylori infekcije i proceniti korelacije među navedenim parametrima.

PACIJENTI I METOD RADA

Ispitano je 27 pacijenata, 15 žena i 12 muškaraca, prosečne starosti 55 godina sa gastrointestinalnim tegobama kojima je prethodno odstranjena žučna kesica zbog simptomatske holecistolitijaze. Svim pacijentima je urađena gornja digestivna endoskopija. Biopsijom je uzet uzorak sluznice antruma za ureaza test na Helicobacter pylori. Uzorak za patološki pregled je uzet sa onog dela želuca gde su endoskopske promene bile najizraženije. Indikatorskim trakama je određen pH iscrpljenog gastričnog sadržaja, time je procenjivan stepen duodenogastričnog refluksa

REZUTATI

Indikacije za endoskopiju su bile mučnina u 20 (74%) bolesnika, abdominalni bol u 15 (56%) i povraćanje u 6 (22%) bolesnika. Bilijarni refluks i prisustvo žuči u želudačnom sadržaju utvrđeno je endoskopski u svih 27 bolesnika. Opisane su sledeće endoskopske promene: Redovno u svih 27 bolesnika viđena je hiperemična mutna edematozna sluznica, u 15 bolesnika (56%) su prisutne erozivne promene, površne erozije sa nekrozom u 5 bolesnika (19%), petehijalna hemoragija je uočena u 4 bolesnika (15%). U 17 ispitanika (63%) promene su uočene na sluzokoži antruma, u 7 (26%) u antrumu i korpusu a u 3 slučaja (11%) promene su zahvatale sluznicu celog želuca. pH vrednost gastričnog sadržaja je bila između 2,0 i 5,5 a srednja vrednost je 3,9. U 17 ispitanika (63%) test na Hp je bio pozitivan. Gastrični pH je kod pacijenata sa metaplazijom bio u proseku 4,5. Prosečna pH vrednost gastričnog aspirata u bolesnika sa Hp infekcijom je 4,3. Patohistološki nalaz je u svim slučajevima pokazao sliku hroničnog reaktivnog gastritisa. U 10 ispitanika (37%) utvrđena je metaplazija sluzokože želuca. U ispitanika sa metaplastičnim promenama sluznice Hp je bio prisutan u 90% slučajeva.

DISKUSIJA

Bojni radovi u poslednjim godinama pokazuju da DGR ima vodeću ulogu u patogenezi refluksnog gastritisa i simptoma postholecistektomnog sindroma. Kod naših ispitanika, upoređujući endoskopski i patohistološki nalaz i vrednosti pH želudačnog sadržaja, nalazimo pozitivnu korelaciju između težine endoskopskih i patohistoloških pro-mena sa povećanjem pH vrednosti želudačnog sadržaja, odnosno sa stepenom duodenogastričnog refluksa. Endoskopske promene su bile skladne sa patohistoloskim nalazom. Skoro redovno je pored opisa hiperemije endoskopski nalaz nekroze, erozija i hemoragije pratio patohistološki nalaz intestinalne metaplazije. pH želudačnog aspirata je kod pacijenata sa intestinalnom metaplazijom bio u proseku 4,5. Kod naših ispitanika postoji pozitivna veza između težine oštećenja sluzokože želuca i prisustva Hp. Pa je tako Hp infekcija je kod naših pacijenata utvrđena u 90% slučajeva sa intestinalnom metaplazijom sluznice želuca. I u literaturi se navodi da je metaplazija češća u bolesnika sa Hp infekcijom i visokom koncentracijom žučnih kiselina u duodenogastričnom refluksatu (9). Na našem materijalu je nešto češći nalaz intestinalne metaplazije (37% ispitanika) nego što se navodi u literaturi (15-30%). Pretpostavljamo da se radi o bolesnicima koji su dugo imali tegobe a prethodno nisu detaljno dijagnostički obrađivani. Učestalost Helicobacter pylori infekcije kod naših bolesnika je 63% i slična je onoj koja se nalazi u literaturi. Učestalost Helicobacter pylori infekcija u bolesnika posle holecistektomije je slična procentu inficiranosti ovom bakterijom opšte populacije na tom području. Kod naših ispitanika postoji pozitivna veza između Hp infekcije i vrednosti pH želudačnog sadržaja. Hp je registrovan u svim slučajevima gde je pH vrednost bila povišena - viša od 3,5 (prosečno 4,3). Ovaj podatak je u skladu sa literaturnim saopštenjima. Verovatno da DGR i Hp infekcija deluju nezavisno jedan od drugog. Moguće je da gastritis usled DGR omogućavs lakšu kolo-nizaciju bakterija na prethodno oštećenu sluznicu. Ili obrnuto - na sluznicu oštećenu bakterijskim gastritisom DGR lakše ispoljava svoj agresivni učinak.

ZAKLJUČCI

Zapažena je pozitivna korelacija između težine endoskopskih i patohistoloških promena sa povećanjem pH vrednosti, odnosno sa stepenom bilijarnog refluksa.
Postoji pozitivna veza između težine oštećenja sluzokože želuca i Hp infekcije.
Helicobacter pylori je otkriven u svim slučajevima gde je pH vrednost bila viša od 3,5 .
Ovi rezultati upućuju na moguću kancerogenu ulogu duodenogastričnog refluksa, posebno u kombinaciji sa Helicobacter pylori infekcijom. U cilju prevencije karcinoma želuca potrebno je pored druge terapije sprovesti eradikaciju dokazane Hp infekcije a pacijente sa intestinalnom metaplazijom peridično endoskopirati.

1. Wilson P, Jamieson JR, Hinder RA, Anselmino M, Perdikis G, Ueda RK, DeMeester TR. Pathologic duodenogastric reflux associated with persistence of symptoms after cholecystectomy. Surgery 1995;117(4):421-8
2. Atilla Soran, MD Nilufer Erverdi, MD Cavit Col, MD Kessaf Aslar, MD Mukerrem Cete, MD Suleyman Hengirmen, MD. Efects of cholecystectomy on duodenogastric reflux, gastric mucosa and serum gastrin level. http://www.med.nagoya-cu.ac.jp/NMJ/44-19.html .
3. Scalon P, Di Mario F, Rugge M, Meggiato T, Baffa R, Mantovani G, Plebani M, Cutolo M, Del Favero G. Morpho-functional characteristics of reflux gastritis in patients after cholecystectomy and without cholecystectomy Minerva Gastroenterol Dietol. 1991 Apr-Jun; 37(2): 113-6.
4. Abu Farsakh NA, Stietieh M, Abu Farsakh FA The postcholecystectomy syndrome. A role for duodenogastric reflux. J Clin Gastroenterol. 1996 Apr; 22(3): 197-201
5. Fountos A,Chrysos E,Tsiaoussis J,Karkavitsas N,Zoras OJ,Katsamouris A,Xynos E Duodenogastric reflux after biliary surgery:scintigraphic quantification and improvement with erythromycin. ANZ Journal of surgery 2003; 73 (6): 400.
6. Kellosalo Juhani Contribution of various biliary tract procedures to duodenogastric reflux, gastric mucosal changes and symptoms Acta Univ. Oul. D. 207, 1990 http://www.kolumbus.fi/juhani.kellosalo/thesis.htm
7. Marshall RE, Anggiansah A, Owen WA, Owen WJ. The temporal relationship between oesophageal bile reflux and pH in gastro-oesophageal reflux disease. Eur J Gastroenterol Hepatol. 1998; 10(5): 385-92
8. Teodorovic J, Jereb B. Gastroenterologija prvi deo, drugo izdanje, Excelsior Beograd1997: 186-91
9. Sobala GM, O'Connor HJ, Dewar EP, King RF, Axon AT, Dixon MF. Bile reflux and intestinal metaplasia in gastric mucosa. J Clin Pathol. 1993; 46(3): 235-40.
10. Dixon MF, Mapstone NP, Neville PM, Moayyedi P, Axon AT. Bile reflux gastritis and intestinal metaplasia at the cardia. Gut. 2002; 51(3): 351-5.
11. Milosavljevic T, Jovanovic I. Helicobacter pylori Elektronsko izdanje DanDesign u saradnji sa Medicinskim fakultetom Univerziteta u Beogradu Mart 1999
12. Zullo A, Rinaldi V, Hassan C, Lauria V, Attili AF. Gastric pathology in cholecystectomy patients: role of Helicobacter pylori and bile reflux. J Clin Gastroenterol. 1998; 27(4): 335-8.
13. Freedman J, Naslund E, Granstrom L, Backman L. Biliary reflux can be a contributory cause of esophagitis. Lakartidningen. 1998; 95(38): 4086-90
14. Santarelli L, Gabrielli M, Candelli M, Cremonini F, Nista EC, Cammarota G, Gasbarrini G, Gasbarrini A. Post-cholecystectomy alkaline reactive gastritis: a randomized trial comparing sucralfate versus rabeprazole or no treatment. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2003; 15(9): 975-9
15. Pera M, Grande L, Gelabert M, Figueras X, Pera M, Palacin A, Elena M, Cardesa A, Tiburcio AF, Trastek VF. Epithelial cell hyperproliferation after biliopancreatic reflux into the esophagus of rats. Ann Thorac Surg. 1998; 65(3): 779-86
16. Madura JA. Primary bile reflux gastritis: diagnosis and surgical treatment. Am J Surg. 2003; 186(3): 269-73
17. Nogi K, Haruma K, Taniguchi H, Yomota E, Okajima M, Hananoki M, Hata J, Kusunoki H, Onoda Y. Duodenogastric reflux following cholecystectomy in the dog: role of antroduodenal motor function. Aliment Pharmacol Ther. 2001; 15(8): 1233-8.
18. Masaru Nakamura, Ken Haruma, Tomoari Kamada, Mitsuhiro Mihara, Masaharu Yoshihara, Masaru Imagawa, Goro Kajiyama. Duodenogastric reflux is associated with antral metaplastic gastritis. Gastrointestinal Endoscopy. 2001; 53 (1)
19. Shiotani A, Iishi H, Uedo N, Higashino K, Kumamoto M, Nakae Y, Tatsuta M. Hypoacidity combined with high gastric juice nitrite induced by Helicobacter pylori infection is associated with gastric cancer. Aliment Pharmacol Ther. 2004; 20 Suppl 1: 48-53

Rad primljen 9.11.2004.
Rad prihvaćen 7.12.2004.
Elektronska verzija objavljena 20.01.2005.