Treba odlučiti: vazopresin ili adrenalin u kardiopulmonalnoj resustituciji

Anđelić Slađana
Gradski zavod za hitnu medicinsku pomoć, Beograd

UVOD

Kada nastupi srčani zastoj, uz ostale postupke CPR-a, snažnim lekovima se pokušava resustitucija. Veliko razočaranje u starim i novim vodičima za KPR (1) je to da je epinefrin, lek koji se u KPR koristi više od 100 godina, još uvek kontroverzan i po efikasnosti i po sigurnosti. Laboratorijske studije o primeni epinefrina u KPR su pokazale povećanu miokardnu potrošnju kiseonika, povećanu učestalost ventrikularnih aritmija, poremećaj ventilaciono/perfuzionog odnosa u plućima usled promene hipoksične pulmonalne vazokonstrikcije i povećanu učestalost postreanimacionih miokardijalnih disfunkcija. Još jedno objašnjenje za neželjene efekte epinefrina je signifikantno smanjenje miokardijalnog akcionog potencijala kojim može provocirati ili čak stabilizovati ventrikularnu fibrilaciju.
Početkom ove godine nova istraživanja predlažu da se vazopresin, koji je u starim preporukama smatran sekundarnom alternativom epinefrinu, upotrebi kao inicijalni lek u prehospitalno ili bolnički nastalom kardijak arestu. U časopisu The New England Journal of Medicine, Lidnerov tim je 8. januara 2004. god. objavio članak pod nazivom ″Ask for 'vasopressin' if heart stops″ sa rezultatima ispitivanja na 1186 pacijenata kojima je praćeno preživljavanje nakon kardiak aresta čija je KPR započeta injekcijama vazopresina ili epinefrina (2). Ova studija poredi epinefrin i vazopresin, novu alternativu epinefrinu u inicijalnoj terapiji prehospitalno ili bolnički nastalog kardijak aresta. U slučaju VF ili VT bez pulsa, primenom vazopresina povećano je preživljavanje pojedinih pacijenata, a najnovijim multicentričnim studijama je pokazano da može biti efikasan i u asistoliji (3). Zato je usledila potreba preispitivanja koji je lek supriorniji u KPR u sva tri oblika (VF, PEA i asistoliji).
Vazopresin (arginin vasopresin, AVP; antidiuretički hormon, ADH) je nepeptidni hormon koji se luči iz zadnjeg režnja hipofize. Osnovna uloga u telu mu je regulacija ekstracelularne zapremine tečnosti povećanom reapsorpcijom na nivou bubrežnih kanalića. Nekoliko mehanizama reguliše oslobađanje AVP. Hipovolemija, nastala tokom hemoragije rezultuje smanjenjem pretkomorskog pritiska. Specijalni receptori smešteni u zidu pretkomora i velikih vena (kardiopulmonarni receptori) na ulasku u pretkomore smanjuju srčanu frekvencu i pretkomorski pritisak. Aferentni deo ovih receptora smešten je u sinapsama unutar hipotalamusa; pretkomorski receptorski impulsi normalno inhibišu oslobađanje AVP-a iz zadnjeg režnja hipofize. Sa hipovolemijom ili smanjenim centralnim venskim pritiskom, smanjuju se oslobađanje i sprovođenja impulsa iz pretkomorskih receptora povećavajući otpuštanje AVP.
Hipotalamički osmoreceptori osetljivi su na ekstracelularnu osmolarnost i stimulišu oslobađanje AVP kod povećanog osmolariteta, kao što je slučaj sa dehidratacijom. Završno, angiotensin II receptori smešteni su u delu hipotalamusa koji reguliše otpuštanje AVP-a; i povećanje angiotensina II stimuliše oslobađanje AVP.
Srčana frekvenca je takođe povezana sa sposobnošću paradoksalnog povećanja AVP-a. Povećanje zapremine cirkulišuće krvi i krvnog pritiska povezano sa srčanom frekvencom sugeriše da se sekrecija AVP može inhibirati, ali i ne mora. On može simpatičkim ili renin-angiotenzin sistemom povećati srčanu frekvencu povećanjem zapremine cirkulišuće tečnosti i depresijom kardiovaskularnih receptora (poznati kao osmoregulatori AVP-a) i uzrokovati povećanje AVP sekrecije. Međutim, ovo povećanje srčane frekvence AVP-om može doprineti povećanju sistemske vaskularne rezistencije povećanjem renalne retencije tečnosti.
AVP ima dvojno dejstvo: na bubrege i krvne sudove. Važnije fiziološko dejstvo AVP je da povećava reapsorpciju vode u bubrezima povećanjem permeabilnosti za vodu u sabirnim kanalićima, čime nastaje koncentrovanija mokraća. Ovo je antidiuretički efekat AVP-a. Ovaj hormon takođe dovodi do vazokonstrikcije krvnih sudova, tako da ponekad normalna fiziološka koncentracija AVP-a bude ispod njenog vazoaktivnog nivoa. Studije pokazuju da u teškom hipovolemičkom šoku, kada je oslobađanje AVP-a pojačano, AVP doprinosi naknadnom povećanju sistemske vaskularne rezistencije.

REZULTATI DOBIJENI POJEDINIM STUDIJAMA

Odnos vazopresina prema epinefrinu u dejstvu na cerebralnu perfuziju
Eksperimentalne studije pokazuju da primena vazopresina u KPR-u povećava dotok krvi u vitalnim organima, uključujući i mozak (5). U poređenju sa adrenalinom, vazopresin povećanjem oksigenacije i smanjenjem hiperkapneje cerebralnih krvnih sudova potpomaže resusticiju u toku KPR. Dokazana je superiornost vazopresina prema adrenalinu u slučaju kratkotrajne VF, ali još uvek je u fazi ispitivanja njegova delotvornost u produženom kardiak arestu sa izostankom električne aktivnosti.
Wenzel i Babar u svojoj studiji demonstriraju signifikantno povećan protok krvi u levoj komori srca i mozgu u vazopresinskoj grupi u poređenju sa adrenalinskom grupom, što je ujedno praćeno bržom resusticijom. Nozari u svojoj studiji prikazuje povećanje kortikalnog protoka krvi kada se vazopresin primeni u prvih 5 min KPR u većem stepenu nego pri primeni adrenalina.

Odnos vazopresina prema epinefrinu u dejstvu na koronarnu perfuziju
Prospektivnim studijama Moris i Wenzel verifikuju povećanje perfuzionog koronarnog protoka primenom vazopresina u KPR (6). U 10 pacijenata ove studije zabeleženo je povećanje koronarnog perfuzionog pritiska i oživljavanje 5 min tek nakon druge doze od 0,1 mg epinefrina, što je u vazopresinskoj grupi postignuto jednokratnom dozom (1,0 u/kg). Ako se nakon vazopresina primeni adrenalin, povećava se procenat preživelih. U postreanimacionom periodu vazopresin ne povećava potrebu miokarda za kiseonikom, a redukcija srčanog indeksa je tranzitorna i potpuno reverzibilna bez naknadne primene medikamenata. Za razliku od njega, epinefrin u postreanimacionom periodu može dovesti do SVT, VT, teške hipoTA, može uzrokovati lokalnu ishemiju ili nekrozu tkiva i, kao najteži stepen, može pogoršati miokardnu ishemiju.
Linder u pilot studiji poredi pacijente sa refraktornim srčanim zastojem kojima je dato 40 jed vazopresina ili 1 mg epinefrina, pri čemu je u vazopresinskoj grupi bilo veće 24-časovno preži-vljavanje, ali nije postojala znatnija razlika u vremenu otpuštanja iz bolnice.

Odnos epinefrina prema vazopresinu u dejstvu na renalnu perfuziju
Linder (7) postavlja hipotezu da vazopresin tokom KPR izaziva renalnu hipoperfuziju u postreanimacionom periodu slično epinefrinu. Tokom 4 min VF-e (8), 16 randomizirano odabranih animalnih uzoraka je podeljeno u istobrojne grupe: jedna je dobijala po 0,045 mg/kg epinefrina a druga po 0,4 U/kg vazopresina pre defibrilacije. Bubrežni protok krvi je meren pre srčanog zastoja i u pravilnim intervalima od 30, 90 i 240 min nakon oporavka spontane cirkulacije. Istovremeno je meren protok krvi kroz jetru, pankreas i creva. 30 min od obnavljanja spontane cirkulacije nakon KPR bubrežni protok je signifikantno veći u vazopresinskoj nego epinefrinskoj grupi, dok u protoku krvi kroz jetru, pankreas i creva nema statistički značajne razlike među grupama. Linder zaključuje da, u komparaciji sa epinefrinom, vazopresin privremeno obnavlja renalnu perfuziju. Wenzel (9) procenjuje potencijalnao povećani protok krvi kroz vitalne organe primenom vazopresina u poređenju sa epinefrinom u toku KPR. Tretman naglonastalog srčanog zastoja jednokratnom dozom vazopresina rezultuje bržim uspostavljanjem spontane cirkulacije u vitalnim organima i prolongiranim preživljavanjem u odnosu na grupu lečenu visokim dozama epinefrina ili placebo (10,11).

Sinergistički efekat vazopresina i epinefrina
Dokazano je da kombinacija vazopresina i epinefrina ne deluje superiornije od pojedinačne primene vazopresina (12). Ovo se prvenstveno ogleda u brzini oporavka cerebralnog protoka krvi, koji je znatno brži pri lečenju samo vazopresinom nego kombinacijom vazopresina i epinefrina.
Mulligan dokazuje i superiornost primene samo vazopresina u brzini oporavka koronarnog perfuzionog pritiska nakon KPR. Nije uspešnija defibrilacija nakon kombinovane primene prvo vazopresina pa epinefrina, nego nakon samo vazopresina.

Odnos vazopresina prema epinefrinu u preživljavanju
U periodu januar 1999 - mart 2002, naučnici Austrije, Švajcarske i Nemačke ispitivali su 1186 odraslih osoba (prosečne životne dobi od 66 god) koji su na prehospitalnom nivou doživeli kardijak arest (13) predstavljen ventrikularnom fibrilacijom, PEA ili asistolijom kojima je primenjena KPR. Pacijentima je primenjeno po 40 i.j. vazopresina (Pitressin, 598 pacijenata) ili 1 mg epinefrina (Suprarrenin, 597 pacijenata) nakon tri isporuke DC šoka. Ako nije došlo do oporavka spontane cirkulacije nakon prve doze, primenjena je sekundarna doza leka. Primarne studije bacile su akcenat na procenat neposrednog preživljavanja do prijema u bolnicu a sekundarne na preživljavanje do otpusta iz bolnice.
Opštim poređenjem vazopresinske i epinefrinske grupe nije bilo signifikantne razlike u procentu primljenih (36% prema 31%) ili otpuštenih (10% prema 10%) iz bolnice. Među pacijentima sa ispoljenom VF ili PEA nije bilo značajnijih međugrupnih razlika u procentu primljenih (46% prema 43%; 34% prema 31%) ili otpuštenih iz bolnice (18% prema 19%; 6% prema 9%). Pacijenti u asistoliji, vazopresinske grupe, poređeni sa pacijentima epinefrinske grupe, ispoljili su značajno veću verovatnoću preživljavanja do prijema (29% prema 20%) ili otpusta iz bolnice (5% prema 2%).
Među 732 pacijenta koji nisu oporavili spontanu cirkulaciju ispitivanim lekovima, dodavanje doze od 5 mg epinefrina signifikantno povećava procenat prijema ili otpusta iz bolnice u vazopresinskoj grupi poređenoj sa epinefrinskom grupom (26% prema 16%, 6% prema 2%).
Nije uočena značajna međugrupna razlika u cerebralnom funkcionisanju.
Mada su vazopresin i epinefrin podjednako efikasni u lečenju VF i PEA, vazopresin je superiorniji u lečenju pacijenata sa asistolijom. U ovoj studiji autori postavljaju teoriju da ekstremna ishemija pacijenata u asistoliji predstavlja temelj na kojem vazopresin mehanizmom efikasnog vazokonstriktora (dokazano u ranijim in vitro studijama) deluje isto kao u teško-acidotičnih pacijenata u kojih su kateholamini kao što je epinefrin malo efikasni. Vazopresin kao znatno efikasniji vazokonstriktor od epinefrina u pacijenata sa asistolijom povećava koronarnu perfuziju tokom KPR i stopu preži-vljavanja.
U članku "Vazopresin praćen epinefrinom je znatno efikasniji nego samo epinefrin u lečenju refraktarnog kardiak aresta", saglasno sa sličnim člancima, sugeriše se da bi ovi rezultati trebalo biti pretvoreni u novi standard za životnu podršku. Medicinski inspektorat mora proširiti stariju u novu verziju vodiča (preporuka) za dobru kliničku praksu, zasnovanu na ovim novim informacijama.

DISKUSIJA

Uprkos napredovanju kardiologije i smanjenju procenta kardiovaskularnih oboljenje, prehospitalni tretman kardiak aresta je još uvek na suboptimalnom nivou. Ova činjenica nosi kao posledicu nisku stopu preživljavanja do prijema u bolnicu (po ALIVE studiji 23%, Seattle studiji 44%), pa i niži opstanak do otpusta iz bolnice (po ALIVE studiji 4%, po Seattle studiji 13%). Jedina intervencija koja dokazano povećava preživljavanje je rano započeta KPR od strane očevidaca (do dolaska medicinske ekipe) i defibrilacija (1), što je potvrđeno i ovom studijom, gde je preživljavanje bilo znatno bolje ako je kardijak arest nastupio u prisustvu očevidaca (38.3% prema 16.1%) i u kojem je osnovna životna podrška započeta tokom 10 min od kardijak aresta (43.8% prema. 20.7%). Ali uprkos svim naporima, više od 50% pacijenata ne preživi do bolnice.
Nedavno su Seattle studija i ALIVE studija dokazale da primena amjodarona kod rezistentnih VF povećava preživljavanje do prijema, ali ne i otpusta iz bolnice. Primena epinefrina u pacijenata u asistoliji je kontroverzna (14). Neko vreme epinefrin poboljšava srčani perfuzioni pritisak primenjen u pojedinačnim dozama, ali vodeći negativni hemodinamski parametar koji je u direktnoj korelaciji sa niskom stopom preživljavanja je da posle izvesnog vremena epinefrin povećava miokardnu potrošnju kiseonika, dovodi do nastanka ventrikularnih aritmija i postreanimacione miokardne disfunkcije. Osim toga, u uslovima prolongirane resustitucije kateholamini ne samo da gube svoju efikasnost zbog acidoze već mogu pogoršati postojeću hipoksemiju i dovesti do napredovanja acidoze povećanjem miokardne potrošnje kiseonika. U tom kontekstu, eksperimentalne studije su demonstrirale da je primena vazopresina povezana sa znatno boljom koronarnom perfuzijom (15, 16), boljim protokom krvi kroz vitalne organe, boljim snabdevanjem mozga kiseonikom, boljim ishodom resustitucije i boljim neurološkim ishodom nego nakon primene epinefrina, čak i u uslovima teške acidoze.
Ova studija takođe pokazuje superiornost inicijalnog vazopresina nad epinefrinom u uslovima VF ili PEA, a takođe u i slučaju asistolije ili produžene VF. Kombinovanom terapijom vazopresinom i epinefrinom, stopa resustitucije kod prolongirane VF može biti utrostručena nego nakon pojedinačne primene epinefrina. Mada ova kombinacija poboljšava preživljavanje do prijema i otpusta iz bolnice, nema značajnije razlike u oporavku neurološkog statusa, što rezultira većim brojem preživelih pacijenata, ali koji su u komatoznom stanju. Ovom terapijom u Seattle studiji preživljavanje do bolnice je 44% u odnosu na sadašnju studiju, gde je 33%. Preživljavanje do otpusta iz bolnice je slično: po Seattle studiji 13%, po ovoj 10%. Razlozi ovako siromašnog preživljavanja bi mogli biti: to što je samo u 18% kardiak arest nastupio u prisustvu očevidaca koji su započeli osnovnu KPR i zakasnela defibrilacija (nakon 7 min prema 4 min u Seattle studiji). Zbog toga postoji hitna potreba za edukacijom u osnovnim merama KPR svih mogućih očevidaca ovakvih akcidenata. Kombinacija vazopresina i epinefrina trebalo bi biti uvedena u kliničku praksu, jer može biti jako korisna kod prolongirane resustitucije.

NAJNOVIJE PREPORUKE REDOSLEDA PRIMENE LEKOVA U KPR

Preporuke su date od strane: Barry D. Weiss, MD, Professor of Clinical Family and Community Medicine, Department of Family and Community Medicine, University of Arizona College of Medicine, Deputy Editor of Best Practice of Medicine i glase:
Primeniti vazopresin kao lek prvog izbora u pacijenata u asistoliji u van i bolnički nastalom kardijak arestu. Istraživanja pokazuju da u komparaciji sa epinefrinom (prethodni lek izbora), vazopresin povećava procenat preživljavanja do otpusta iz bolnice, procenat od 1,5% u epinefrinskoj raste na 4,7% u vazopresinskoj grupi.
Primeniti vazopresin intravenski u jednokratnoj dozi od 40 i.j. rastvorenog u 20 ml fiziološkog rastvora ili po 1 mg epinefrina na svakih 3 min.
Primeniti 1 mg epinefrina u pacijenata koji ne oporavlja spontanu cirkulaciju nakon vazopresina. Primena epinefrina u toj situaciji rezultuje oporavkom spontane cirkulacije u 6,2% pacijenata, dok, suprotno tome, primena epinefrina u kardijak arestu pacijenata koji su početno tretirani epinefrinom rezultuje oporavkom spontane cirkulacije u svega 1,7% pacijenata, što akcentuje važnost primene vazopresina kao leka prve linije u lečenju asistolije u ili van balničkom kardijak arestu.
Ne oslanjati se samo na medikamentoznu terapiju u lečenju asistolije. Takođe primeniti bazičnu kardiopulmonalnu resustituciju i višu životnu podršku kao mere resustitacije do oporavka cirkulacije ili disanja ili prekidanja reanimacije kao bezuspešne.

ZAKLJUČAK

Uključivanje vazopresina u preporuke za resustituciju može imati dobre ekonomske i praktične implikacije. Morao bi se nalaziti u svim ambulantnim kolima i samim ambulantama HP kao deo urgentne terapije u kardijak arestu. Ne bi smele postojati teškoće za snabdevanje vazopresinom. Moraju postojati podrobniji dokazi pre promene ustaljene prakse. Umesto da hitno usvojimo vazopresin i uključimo ga u naš resustitucioni protokol, moramo sačekati još novih dokaza i preglednih radova koji će biti razlog debate na konferenciji International Consensus on CPR and Emergency Cardiovascular Care (ECC) Science u januaru 2005.

LITERATURA

1. Guidelines 2000 for cardiopulmonary resuscitation and emergency cardiovascular care: international consensus on science. Circulation. 2000;102:Suppl:I1-I384.
2. Wenzel W, Krismer AC, Arntz R, Sitter H, Stadlbauer KH. A comparison of vasopressin and epinephrine for out-of-hospital cardiopulmonary resuscitation. N Engl J Med. 2004;350:105-13. [http://content.nejm.org/cgi/content/abstract/350/2/105]
3. McIntyre KM. Vasopressin in asystolic cardiac arrest. N Engl J Med. 2004;350:179-81.
   [http://content.nejm.org/cgi/content/extract/350/2/179
4. Krismer AC, Wenzel V, Voelckel WG, Lindner KH. Use of vasoactive drugs during cardipulmonary resuscitation. Curr Opin Crit Care 1999;5:193-200.
5. Prengel AW, Lindner KH, Keller A. Cerebral oxygenation during cardipulmonary resuscitation with epinephrine and vasopressin in pigs. Stroke 1996;27:1241-8
6. Wenzel V, Lindner KH, Krismer AC, Miller EA, Voelckel WG, Lingnau W. Repeated administration of vasopressin, but not epinephrine, maintains coronary perfusion pressure after early and late administration during prolonged cardipulmonary resuscitation in pigs. Circulation1999;16;99:1379-84.
7. Lindner KH, Prengel AW, Pfenninger EG, Lindner IM, Strohmenger HU, Georgieff M, Lurie KG. Vasopressin improves vital organ blood flow during closed-chest cardipulmonary resuscitation in pigs. Circulation 1995;91:215-21.
8. Voelckel W, Lindner KH, Wenzel V, Bonatti J, Hangler H, Frimmel C, Kuenszberg E, Lingnau W. Effects of vasopressin and epinephrine on splanchnic blood flow and renal function after cardipulmonary resuscitation in pigs. Crit Care Med 1999.
9. Wenzel V, Lindner KH, Prengel AW, Maier C, Voelckel W, Lurie KG, Strohmenger HU. Vasopressin improves vital organ blood flow after prolonged cardiac arrest with postcountershock pulseless activity in pigs. Crit Care Med 1999;27:486-92.
10. Woodhouse SP, Cox S, Boyd P, Case C, Weber M. High dose and standard dose adrenaline do not alter survival, compared with placebo, in cardiac arrest. Resuscitation 1995;30:243-9.
11. Gueugniaud PY, Mols P, Goldstein P, Pham E, Dubien PY, Dewerdt C, Vergnion M, Petit P, Carli P. A comparison of repeated high doses and repeated standard doses of epinephrine for cardiac arrest outside the hospital. N Engl J Med 1998;339:1595-601.
12. Wenzel V, Lindner KH, Augenstein S, Prengel AW, Strohmenger HU. Vasopressin combined with epinephrine decreases cerebral perfusion compared with vasopressin alone during cardipulmonary resuscitation in pigs. Stroke 1998;29:1467-8.
13. Lindner KH, Prengel AW, Brinkmann A, Strohmenger HU, Lindner IM, Lurie KG: Ask for vasopressin if hearth stops. The New England Journal of Medicine, January 8, 2004.
14. Paradis NA, Koscove EM. Epinephrine in cardiac arrest: A critical review. Ann Emerg Med 1990;19:1288-1301.
15. Wenzel V, Lindner KH, Augenstein S, Voelckel WG, Strohmenger HU, Prengel AW, Steinbach G. Intraosseous vasopressin improves coronary perfusion pressure rapidly during cardipulmonary resuscitation in pigs. Crit Care Med 1999;27:1565-9.
16. Morris DC, Dereczyk BE,Grzybowski M, Martin GB, Rivers EP, Wortsman J, Amico JA. Vasopressin can increase coronary perfusion pressure during human cardiopulmonary resuscitation. Acad Emerg Med 1997;4:878-83.

Rad primljen 10.6.2004.
Rad prihvaćen 23.7.2004.
Elektronska verzija objavljena 20.1.2005.