RSV infekcija kod novorođenčadi i dojenčadi sa posebnim osvrtom
na modernu prevenciju i terapiju

Adnan Bajraktarević (1), Lutvo Sporišević (2), Hakam Khatib (3)
(1) Dom zdravlja Centar Sarajevo - Dispanzer za predškolsku djecu,
(2) Hitna pomoć Sarajevo - Odjel za djecu,
(3) Ginekološko-akušerska klinika KMC Sarajevo, Odjel za neonatologiju i perinatologiju

Napomena: sažetak na engleskom jeziku
Note: summary in English

UVOD

Respiratorni sincicijalni virus (RSV) je vrlo rasprostranjen virus u cijelom svijetu. U SAD se samo hospitalizira blizu sto hiljada novorođenčadi i dojenčadi do jedne godine života. Infekcija izazvana ovim virusom ovu najbogatiju državu na svijetu košta najmanje 300 miliona dolara godišnje.
Zbog svega toga pokrenut je svestrani program liječenja i prevencije ove bolesti kojom su ugroženi upravo baš oni najmlađi. Hospitalizirana djeca od ove virusne infekcije, npr. kod bronhiolitisa ili virusnih pneumonija, predstavljaju jedan od najvećih predisponirajucih faktora za kasniju reaktivnu obstruktivnu plućnu bolest kao i za postojanje patoloških - abnormalnih plućnih funkcionalnih testova poslije u djetinjstvu.

EPIDEMIOLOGIJA

RSV infekcija , u zemljama sjeverne hemisfere sa umjereno kontinentalnom, kontinentalnom ili atlanskom klimom, se javlja od kraja oktobra do početka maja sa vrhuncem javljanja negdje u januaru i februaru ako i u Bosni i Hercegovini. Otprilike u nasim krajevima postoji 22 sedmice opasnost za pojavljivanje ove bolesti. RSV virus ima dvije glavne grupe A i B, kao i nekoliko podgrupa, koje se javljaju simultano u epidemijama, tako da njihov međusobni odnos zavisi od lokacije i mijenja se od godine u godinu.
Visok procenat odnosno incidencija bronhiolitisa i tzv. virusne upale pluća kod novorođenčadi i male djece do dvije godine života ukazuje na prisustvo RSV infekcije koju treba mikrobiološki i imunološki potvrditi.
Tako srednje doba hospitaliziranih je 3 mjeseca, dok su vanbolnički pacijenti nešto stariji. 98% djece u kontaktu sa ovim virusom oboli lakšom ili težom bolešću po studijama Chapel Hill-a, SAD, dok se ponovna reinfekcija u drugoj godini u kontaktu javlja u 74% slučajeva, a u trecoj godini u 65%.

KLINIČKE MANIFESTACIJE

Najčešće RSV infekcija se ispoljava kod novorođenčadi kao bronhiolitis (40 do 90% svih RSV infekcija). Druga značajna klinička manifestacija je pneumonija kod male djece do dvije godine zivota (cak i 50% svih virusnih pneumonija do druge godine života). Treća manifestacija je tracheobronchitis (10 do 30% svih bronhitisa i traheitisa). Kod krupa RSV je uzrok samo u 3-10 %.
Tako klinička manifestacija i slika ovisi od starosti djeteta, imuniteta, prematuriteta, težine, drugih bolesti, profilakse i slično.
Karakteristična slika kod novorođenčadi je da ono ima znakove infekta gornjeg respiratornog trakta (kasalj, slinjenje i slično) obično udružene sa malo do umjereno povišenom temperaturom.
Znaci pored kašlja, nazalne kongestije, promuklosti, grlobolje (kod malo veće djece), temperature, konjunktivitisa, bolova u ušima (placa), osipa, javljaju se nespecifični znaci kao iritabilnost, slabost i anoreksija a katkad neopaženo bez simptoma.
Rtg diferencijacija može biti nekada teška (odnos bronhiolitisa i virusne pneumonije), jer kod bronhiolitisa postoje znaci hiperaeracije sa multiplim zonama intersticijalne infekcije.
Mortalitet od RSV infekcija je mali i iznosi 1-3 %, a mnoge studije su pokazale 15 do 30 % hospitalizirane novorođenčadi imaju komplikacije koje zahtjevaju monitoring u jedinici intenzivne njege, ventilacijsku podršku i produženu terapiju sa kisikom. Tako se i do 20 % manje djece kliničko stanje komplicira, dok kod veće djece i odraslih RSV infekcija je sve lakša sa godinama djeteta i ispoljava se kao lagana infekcija gornjeg respiratornog trakta.
Međutim, najviše su pogođena djeca rođena prije termina (prije 35 nedelje gestacije) i ona novorođenčad sa malom tjelesnom težinom za dob i uopće sa malom težinom. Ipak su najugroženiji oni prematursi prije 32 nedjelje gestacije rođena, kao i ona sa RDS (respiratorni distres sindrom), BPD (bronho-pulmonalna displazija), kao i ona sa srčanim i imunosupresivnim bolestima.
Zbog mogućih komplikacija u kasnijem dobu treba preduzeti kod rizičnih grupa profilaksu a u datom momentu odgovarajuću terapiju.

PREVENTIVA

Posto RSV vakcina ima još dosta tehničkih nedostataka i u fazi je ispitivanja, kao živa virusna vakcina-atenuirana formalinom, kao i rekombinantna DRNA-RSV vakcina, kao i vakcine cpts-248/404, kao i vakcine RSV subunit /PFP-1 i PFP-2/, preporučuje se pasivna imunizacija sa RSV imunoglobulinom i.v.(RSV-IGIV) u dozi od 750/mg/kg a u novije vrijeme zbog bolje efikasnosti i cijene koštanja Palivizumab, humanizirano RSV specifično monoklonalno antitijelo, ali intramuskularno u dozi od 15/mg/kg isto jedanput mjesečno. Cijena pasivne imunizacije sa RSV-IGIV je 3600 do 5000 $, a druge varijante Palivizumab/Synagis (tvornički preparat) je 2250 do 4500$. Obzirom na visoku cijenu ove profilakse, to je moguće u samo visoko razvijenim zemljama za rizične grupe a u pojedinačnim slučajevima kao u Bosni samo u određenim situacijama po mogućnosti, slično kao i u drugim nerazvijenim zemljama.
Moguća je još i vakcinacija kod majki sa profilaksom subunit RSV vakcinom, ali i ovo je tek u početnoj upotrebi ali sa dobrim rezultatima.

KARAKTERISTIKE OVIH PROFILAKTIČKIH SREDSTAVA

RSV-IGIV – hiperimuni RSV specifični imunoglobulin licenciran je od Američkog udruženja za upotrebu i stavljanje u promet lijekova i ljekovite hrane 1996. godine, a ispitivan je od 1989. godine, pa je pokazao svoju vrijednost i efikasnost u profilaksi RSV infekcija naročito kod prematurusa, novorođenčadi sa srčanim abnormalnostima, djece sa smanjenim imunitetom. Nedvojbene studije 6 Americkih dječijih institucija –klinika kao i vodeće Bostonske klinike Floating Hospital su pokazale da je interval djelovanja i ponovnog davanja 28 dana u početnoj dozi od 750mg/kg kao optimalnoj, poslije čega se doza može korigirati. Način djelovanje RSV IGIV je smanjenje djelovanja RSV u smislu manjeg pojavljivanja, manje jačine djelovanja i kraćeg trajanja infekcije. Samo se ne može upotrebljavati samostalno u liječenju.
PALIVIZUMAB je humano monoklonalno antitijelo IgG1k, proizvedeno rekombinantnom DNA tehnologijom, usmjereno u tzv. epotipe A antigena na strani F proteina RSV-a.
Sastavljen je od 95% ljudskog i 5 % ovčijeg antitijela. Humano antijelo ima dva lanca - teški i lahki, kao i životinjsko antitijelo. Tezina molekule je oko 148000 daltona. Aktivnost mu je usmjerena na neutraliziranje fuzionom inhibicijom RSV replikacije. U laboratorijskim eksperimentima koncentracija preko 40 ug/ml pokazuje redukciju RSV replikacije. Vrijeme poluživota je 18 dana, a daje se na 20 do 28dana ( tj. jedanput mjesečno u intramuskularno u dozi 15/mg/kg). Smanjenje hospitalizacije je i do 55 % kod RSV – infektivnih malih pacijenata. Indiciran je kao i RSV IGIV za prevenciju ozbiljnih oboljenja donjeg respiratornog trakta uzrokovanih RSV virusom kod pedijatrijskih bolesnika posebno kod rizičnih skupina, imunodeficijentnih, srčanih mana, plućne hronične bolesti, nedonoščadi, novorođenčadi sa malom težinom i slično. Mnoge studije su pokazale da upotreba Palivizumab - a smanjuje RSV izazvane hospitalizacije i do 82% kod nedonoščadi dobi od 32-35 nedelja gestacije, a smanjuje broj dana hospitalizacije 55 % kod ostale novorođenčadi. Vrijednosti Palivizumab-a su dokazale mnoge Američke studije (Hay, O´Shea, Hall, Stevens, Swenton, Mc Brude, Sevick, Robbins i ostali mnogi autori i suradnici).

TERAPIJA

Osim simptomatske terapije sa B2 selektivnim adrenergičnim agonistima, u upotrebi su i alfa adrenergična sredstva kao phenylephrine i phenylpropanolamin, kao i mnogi kortikosteroidi.
Međutim, jedna od tema rada je novija antivirusna terapija sa ribavirin-om.
Ribavirin je sintetički purin nukleozid derivat guanozina, jedini danas u upotrebi antivirotik kod ove bolesti. Djeluje virostatički, ne virucidalno, tako što njegove komponente inhibiraju korisnu translaciju viralne mRNA u virusnoj strukturi proteina i suprimira virusnu RNA – polimerazu i njenu aktivnost, tako da interferira sa virusnom mRNA ekspresijom i time djeluje na sintezu proteina. Znači, ribavirinski mehanizam djelovanja je inhibicija virusne replikacije za vrijeme aktivne replikacione faze. Prema tome, Ribavirin uključiti u što ranijoj fazi replikacije - tj. bolesti. Američka akademija preporučuje ga u dozi od 20mg/dL rastvora svkih 12 do 18 sati tri do sedam dana u malim česticama aerosola - znači inhalatorno. Rana upotreba ribavirina kod novorođenčadi i nedonoščadi sa teškom RSV infekcijom pokazuje u mnogim studijama značajno poboljšanje saturacije kisikom, reducira potrebu za mehaničkom ventilacijom, skraćuje dužinu hospitalizacije i popravlja pulmonalnu funkciju. Uz ribavirin se upotrebljava RSV IGIVi novo mononulearno antitijelo MEDI-493. To ima pozitivno djelovanje i efekte na poboljšanje plućne funkcije i FEV1/FVC na vrijednosti vise od 60 pa i 80%.

ZAKLJUČAK

Respiratorni sincicijalni virus je bio i ostao najčešći uzrok bolesti respiratornog trakta kod novorođenčadi, nedonoščadi, dojenčadi i male djece do dvije godine života. Poslije toga ovaj procenat oboljevanja se smanjuje kao i sama incidenca i prevalenca bolesti. RSV je uzročnik gotovo 50% svih hospitaliziranih bronhiolitisa i 25 % svih bronhopneumonija kod djece do dvije godine starosti.
Nakon desetak godina istraživanja i upotrebe, profilaksa sa RSV-IGIV se pokazala da je dobra i da smanjuje RSV hospitalizacije kod novorođenčadi/nedonoščadi (imunodeficijentna djeca, dojenčad sa srčanim manama i hroničnom plućnom bolesti).
Isto tako, Palivizumab /Synagis reucira broj dana hospitalizacije kod RSV infekcije kod novorođečadi - nedonoščadi u dobi od 32 do 35 nedelja gestacija ido 82 % a isto tako smanjuje i broj i sve infekcije gornjeg respiratornog trakta, donjeg respiratornog trakta, upale srednjeg uha, rinitise, osipe, fairingitise, plač, samim tim i kašalj uzrokovan ovom bolesti, pa i hernie, kao i povećanje AST /SGOT/. Preparat Palivizumab se preporučuje u svi manifestacijamagore navedenih bolesti posebno kod rizičnih skupina nedonoščadi.
Što se tiče terapije Ribavirinom putem inhalacije – aerosolom, pokazalo se da je uspješna, sa smanjenjem dana hospitalizacije, trajanja same bolesti i mogućih komplikacija i oboljevanja od RSV bolesti-morbiditeta, a samim tim mortaliteta i mogućih sekvela u djetinjstvu, a samim tim i hronične opstruktivne bolesti.

LITERATURA

1. Hall C.B. et all. RSV Prophylaxis: devolping Local Policy. The Pediatric Infectious Disease Journal 1999;10:850-53
2. Simoes E. RSV and subsequent lower respiratory tract infections in devolping countries. The Journal of Pediatrics 1999, 6:657-60.
3. Weber at all Respiaratory illness after severe RSV disease in infancy in the Gambia . The Journal of Pediatrics 1999;6:683-88.
4. Meissner et all. RSV-IGIV Prevention of RSV Disease. The Pediatrics Infectious Disease Journal. 1996;12:1059-68.
5. Bedoya et all. RSV Infection in Hospitalized Colombian Infants. The Pediatric Infectious Disease Journal 1996; 6:1123-24.
6. McBride J. et all. Pulmonary function changes in chilkdren after respiratory syncytial infection in infancy. The Journal of Pediatrics Supplement 1999;8-135-2-2:28-32.
7. Englund J. Prevention strategies for respiratpry syncytial virus : Passive and active immunization. The Journal of Pediatrics Supplement 1999:8-135-2-2:38-44.
8. Hall CB., Hall WJ., Gala CL., MaGill FB., Leddy JP. Long term prospective study in children after respiratory syntycuial virus infection. J Pediatrics 1994; 105:358-64
9. American Acedemy of Pediatrics. Committee on Infectious Diseases. Reassessment of indications for ribavirin therapy in respiratory syncytial virus infections. Pediatrcs 1996;97:137-40.