Mometazon fuorat u terapiji alergijskog rinitisa

Vesna Stojanović Kamberović(1), Goran Bjelogrlić(2), Snežana Babac(3), Rade Kosanović(3)
(1) DOM ZDRAVLJA "ZVEZDARA", BEOGRAD; (2) INSTITUT ZA ORL I MFH KLINIČKOG CENTRA SRBIJE, BEOGRAD; (3) KLINIKA ZA OTORINOLARINGOLOGIJU KBC "ZVEZDARA", BEOGRAD

UVOD

Alergijski rinitis (AR) je najčešća respiratorna hronična bolest, od koje boluje 1020% svetske populacije [1]. Broj obolelih u USA je oko 2040 miliona, od toga je oko 40% dečije populacije i oko 1030% odraslih osoba [2,3,6]. Može se javiti u bilo kom životnom dobu, sa alarmantno povećanom incidencom i prevalencom među decom. Smatra se da se dijagnoza AR postavi pre 20 godine života. Prevalenca obolelih od AR odraslih osoba u Evropi je oko 23% [4].
Incidenca sezonskog alergijskog rinitisa je 10% celokupne populacije,a perenijalnog 1020%.
Definicija i klasifikavija alergijskog rinitisa pretrpela je signifikantne promene 2001.godini, potom 2003.godini, prema preporuci ARIA (Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma), na inicijativu i podršku WHO (World Health Organization) i redefinisana je kao najčešća hronična respiratorna bolest koja je u komobiditetu sa astmom, za koju je i najveći riziko faktor [2]. Zbog hroničnog toka i simptoma intermitentnog/perzistentnog toka, bitno utiče na kvalitet života .
Zbog porasta incidence oboljevanja od AR po usaglašenim stavovima EAACI (European Academy of Allergology and Clinical Immunology) i ARIA data je preporuka za primenu antihistaminika (loratadina, desloratadina) uz topi-kalne nazalne kortikosteoide (Mometason furoat, Fluticason propionat, Beclomethason Dipropionat) [3].
Prema preporuci ARIA intermitentni rinitis se definiše kao bolest sa prisutnim simptomima <4 dana nedeljno ili <4 nedelje godišnje. Perzistentni rinitis je definisan kao bolest sa prisutnim simptomima dužim od 4 dana nedeljno i duže od 4 uzastopne nedelje godišnje.
Simptomatologiju čine kijanje, svrab u nosu, sekrecija iz nosa, nazalna opstrukcija i nazalana kongestija.
Udruženost alergijskog rinitisa i drugih bolesti disajnih puteva kao što su bronhijalna astma, sinusitis, otitis medija, nosnosinusna polipoza i respiratorna infekcija klinički su evidentne, pa se sve više govori o komorbiditetu. Alergijski rinitis i astma se danas mogu opisati kao inflamacija u kontnuitetu, koja zahvata disajne puteve u različitim periodima života.
Znaci rinitisa postoje u 3080% pacijenata sa astmom i oboleli od alergijskog rinitisa u oko 3840% slučajeva sigurno i obole od astme.
Pojava astme je tri puta ćešća kod osoba sa alergij-skim rinitisom u odnosu na osobe bez rinitisa [7,8,9].
Deca obolela od AR u oko 20% imaju predispoziciju da sigurno obole od astme, od toga je češće kod dece sa perzisternim rinitisom u odnosu na alergijski. Istovremena pojava obe bolesti je u 25% bolesnika.
Nosno sinusna polipoza se češće javlja kod neatopijskog rinitisa i astme, a naročito kod osoba koje imaju nealergijsku hipersenzitivnu reakciju izazvanu aspirinom, tz.aspirinski trijas.
Pertzistentni rinitis uzrokovan grinjama zbog protrahovane inflamacije jačeg intenziteta, češće ima za posledicu polipozu nego alergijski rinitis izazvan polenima.
Osobe sa atopijskom konstitucijom pored sinteze visokih koncentracija ukupnog i specifičnog IgE, imaju i snižene koncentracije IgA, što stvara uslove za pojavu različitih infekcija, jer se radi o neotpornoj sluznici [9,10].
Prednost poslednje generacije antihistaminika je u činjenici da pored antialergijskog delovanja (mast ćelije i njeni medijatori) ima i značajno antiinflamatono delovanje (eozinofilni leukociti i njegovi medijatori), kao i antiviralno (desloratadin sprečava delovanje intercelularne adhezivne molekule ICAM1, koji je receptor za oko 90% rinovirusa). Zato je opravdana upotreba antihistaminika u terapiji virusne infekcije kod bolesnika sa alergijskim rinitisom. Preporuka je primena desloratadina kao potentnog, selektivnog blokatora H1 receptora, bez sedativnog dejstva, kognitivnih ili psihomotornih poremećaja, bez antiholinergičnih efekata, bezbednog već kod dece uzrasta ≥2 godine starosti.
Mometazon furoat je visoko potentni intranzalni sprej, velike efikasnosti u profilaksi i terapiji sezonskog rinitisa (SAR) i kao terapija perenijalnog (PAR) kod odraslih i dece. Kao terapija SAR i PAR može se primeniti kod odraslih i dece uzrasta ≥ 2 godine i kao profilaksa kod SAR pacijenata ≥ 12 godina. Zbog niskog sistemskog delovanja, nema uticaja na (HPAhipothalamic pituitary adrenal axis effects) kao ni na rast kostiju kod dece pre puber-teta [5,11]. Može se primeniti kao monoterapija ili kombinovana sa antihistaminicima ili drugim kortikosteroidima u zavisnosti od kliničke slike oboljenja [11,12].
Alergen specifična imunoterapija predstavlja efikasniju etiološku terapiju kod alergijskih respiratornih bolesti posredovanih IgE mehanizmom.
 

CILJ RADA

Cilj rada je bio da se prikaže efikasnost primene Mometazon furoata u obliku nazalnog spreja u terapiji i/ ili profilaksi alergijskog rinitisa, intermitentnog i perzistentnog oblika.
 

METOD RADA

Dijagnoza alergijskog rinitisa je postavljena na osnovu detaljno i ciljano uzete anamneze osobe sa simptomima, kao i porodične anamneze, kliničkog ORL pregleda (prednja i zadnja rinoskopija), indirektne epifaringoskopije (prisustvo uvećanih adenoidnih vegetacija, koje bi mogle da utiču na kliničku sliku nosnu opstrukciju), analiza bakterioloških izolata (kod pozitivnih nalaza mo-rala se uraditi potpuna eradikacija) i alergoloških testova od kojih je najprimenjeniji PRICK kutani test na standardne inhalacione alergene (Pasto-rello,1994). Suština reakcije je u dovođenju aler-gena u kontakt sa mast ćelijama kože, koje na svo-joj površini imaju specifična IgE antitela, pa ukoli-ko je prisutno IgE antitelo na taj alergen, dolazi do oslobađanja medijatora iz mast ćelija, što se na koži manifestuje pojavom urtike (posle 1215 minuta od kontakta sa alergenom). RAST testom (dokazuje se prisustvo specifičnih IgE antitela na određeni alergen) i RIST testom (radioimunosorbentni test, koristan je za kvantitativnu determinaciju IgE imunoglobulina), je upotpunjeno alergološko ispitivanje,iako je incidence primene ovih testova objektivno sve manja. FESS (funkcionalna endoskopska sinusna hirurgija) kao sofisticirana metoda za vizuelizaciju nosno sinusnih šupljina, primenjuje se kao dijagnostička i terapijska metoda.
U traganju za što bezbednijim medikamentom, grupe GKS (glikokortikosteroida) imajući u vidu supresiju rasta i osteoporozu, posebno u dečijem uzrastu, kratak biološki poluživot, dužina i način primene leka, su bili kritični faktori u pronalaženju leka koji bi imao maksimalno dobro topikalno dejstvo i minimalni sistemski efekat.
Primenjen je visoko potentni nefluorirani kortikosteroid Mometazon furoat, bez supresivnog efekta na osovinu hipotalamushipofizanadbubreg. Brzog početka delovanja, već nakon 57h posle primene leka, niske bioraspoloživosti, Mometazom furoat se svrstava u lekove superiorne sistemske bezbednosti, odlične i dokazane efikasnosti (potpuno ili značajno redukovanje simptoma je već posle 72h u oko 70% slučajeva), moguće primene već od 2.godine života, uz izuzetno dobru lokalnu podnošljivost [11,12].
Jedna doza leka sadrži 0,05µg mometazon furoata, celulozu BP 65 cps, glicerol, natrijum dihidrat citrat, monofidrat citratne kiseline, polisorbat 80, benzalkolijum hlorid, fenil etil alkohol i prečišćenu vodu.
Lek je primenjen jednokratno, u jutarnjim satima, kod dece ≥ 2. do 12.godine 1x dnevno po 1 dozu (50µg/doza, tj.1 doza sadrži 50 mikrograma mometazon furoata) u svaku nozdrvu, kod dece starijih od 12 godina, 1x dnevno po dve doze u svaku nozdrvu.Optimalna dnevna doza je 100µg jednokratno kod dece od ≥2 godine do 12. godine i 200µg kode dece ≥12 godine starosti i odraslih.
 

REZULTATI RADA

Tokom 2007 godine Mometazon furoat, nazalni sprej je primenjen kao monoterapija kod 267 pacijenata uzrasta od 2.18. godine života od toga 89,51% je bilo školskog uzrasta. Muškog pola je bilo 164 pacijenata (61,42%).
Prick kutanim testom su bili podvrgnuti svi pacijenti i pozitivan odgovor je bio kod 257 pacijenata (96,25%), dok kod 10 pacijenata negativni odgovor nije bio u korelaciji sa kliničkim nalazom, pa su i oni pod dijagnozom alergijskog rinitisa tretirani lekom. Ispitivanja su pokazala da je najveći broj pacijenata imao pozitivan nalaz na polene trave, kućne grinje, polene korova, kućnu prašinu, polene drveća, a znatno manje na buđ, duvan, životinjsku dlaku.
Adenoidektomisano je prema indikacijama 37 dece, uzrasta 1.5.godine.
Sa sezonskim rinitisom je bilo 91 pacijenata (31,08%) i 176 pacijenata (68,92%) sa perenijalnim rinitisom. Grafikon 1.
Poleni trave (najznačajniji su jer su unaksno reaktivni) i polen korova su bili dominantni alergeni kod sezonskog rinitisa a grinje (Dermatophagoides pteronyssinus) kod perzistentnog rinitisa.
Vodeći simptomi su bili: kijanje (u salvama, ujutru pri buđenju), uz svrab u nosu i očima, sekrecija iz nosa, nazalna opstrukcija i nazana kongestija.


Grafikon 1. Distribucija pacijenata prema vrsti alergijskog rinitisa

Praćeni su klinički efekti leka, prema redukovanju simptoma i kliničkom nalazu mukoze sluznice.
Obzirom na brz početak delovanja leka, već nakon 5.7h, bilo je značajnog smanjivanja simptoma i znakova bolesti kod trećine pacijenata, a nakon 72h kod 167 pacijenata (62,54%) simptomi su se značajno povukli. Posle 2 nedelje primene leka, pozitivan odgovor je bio kod preko 70% pacijenata.
Grafikon 2.

Kijanje, nazalana sekrecija i svrab u nosu su redukovani kod 61 pacijenta (67,03%) sa sezonskim rinitisom. Grafikon 3.
Nazalna kongestija, opstrukcija i nazalna sekrecija su se povukle kod 132 pacijenta (75,56%) sa perenijalnim rinitisom. Grafikon 4.
Kašalj kao čest simptom kod AR, posebno kod SAR usled postnazalnog dripa (sekreta), nakon 2 nedelje primene leka u velikom procentu je prestao. Signifikantno su redukovane i noćna nazalna kongestija, nazalni svrab i kijanje.



Grafikon 2. Distribucija pacijenata prema efikasnosti delovanja MF


Grafikon 3. Distribucija pacijenata prema povlačenju simptoma


Grafikon 4. Distribucija pacijenata prema povlačenju simptoma

Efekat leka je praćen prema kliničkoj slici i prisustvu simptoma, kod pacijenata kod kojih je lek primenjen i kod istog broja kod kojih nije (placebo). Lek je primenjen 2/4/6 meseci i do godinu dana, kontinuirano ili sa pauzama, prema indikacijama.
Način i dužina upotrebe leka je bio prilagođen vrsti alergijskog rinitisa, uzrastu pacijenta, kliničkoj slici i stepenu izraženosti simptoma.
Za profilaksu polenskog rinitisa terapija se započinjala 34 nedelje pre sezone.
 

DISKUSIJA

Alergijski rinitis, posle astme, najčešće je hronično respiratorno oboljenje. Kao perenialna ili sezonska, usled dugotrajno prisutnih simptoma, bitno utiče na kvalitet života u bilo kom uzrastu, kod dece specifično. Zbog neispavanosti, stalno prisutnih simptoma (kijanje, svrab u nosu i očima ili nazalna kongestija i opstukcija tokom dana ili noći) otežava neophodne dnevne aktivnosti, usled odsustvovanja ili gubitka koncentracije, u školi, u sportu, što se odražava na psihički i emocionalni razvoj deteta.
Ovo oboljenje predstavlja i veliki ekonomski ali i globalni problem, zbog stalnog porasta novoobolelih, čestih poseta lekaru, odsustvovanja iz kolektiva, brojnih skupih analiza i ulaganja u farmakološku industriju.
Mehanizam delovanja leka se može objasniti inhibicijom sinteze i /ili otpuštanjem medijatora zapaljenja, ranom i kasnom fazom (limfociti, mast ćelije, bazofilne i eozinofilne ćelije).
Nazalna mukoza kod pacijenata sa alergijskim rinitisom pokazuje epitel sa fokalnom skvamoznom metaplazijom i intraepitelijalnim inflamatornim infiltratom, sa velikim brojem eozinofila u lamini propriji. Nakon primene leka, na bioptičnom materijalu mukoze, usled redukcije promena, nije uočena skvamozna metaplazija, niti intraepitelna inflamatorna infiltracija kao i subepitelna eozinofilna inflamacija. Nisu viđeni znaci atrofije mukoze.
Rezultati dobijeni u ovom radu ne odstupaju od podataka naših i stranih autora, kada se radi o izboru leka, načinu i dužini primene topikalnog kortikosteroida u terapiji alergijskog rinitisa.
Alergen specifična imunoterapija (ASIT) je za sada jedini etiološki postupak u lečenju alergijskih bolesti. Pretpostavljeni mehanizam delovanja ASIT terapije je promena ravnoteže koja postoji između Tpomažućih limfocita (TH/TH2) u korist TH1 ćelija. In vitro parametri koji se prate tokom ASIT su alergen specifični IgE, IgG, kao i ECP (eosinophil cationic protein eozinofilni katjonski protein).
Alergen specifična imunoterapija predstavlja efikasnu terapiju za alergijske respiratorne bolesti posredovane IgE mehanizmom. Ona predstavlja administraciju vakcina sa postepenim povećanjem količine alergena alergičnoj osobi, sve do postizanja doze koja je efikasna u anuliranju simptoma koji nastaju nakon ekspozije određenomn aleregenu. Način aplikacije može biti sublingvalni, češće primenjivani u odnosu na subkutani vid imunoterapije.
 

ZAKLJUČAK

Alergijski rinitis, kao lokalna manifestacija sistemske alergijske reakcije, lečen je mometazon furoatom, zbog njegove superiorne sistemske bezbednosti, visoke efikasnosti delovanja i izuzetne lokalne podnošljivisti. Lek je primenjen kao profilaksa i terapija sezonskih i kao terapija perzistentnih alergijskih rinitisa različite etiologije, kod pacijenata starosne dobi ≥2 godine do 18.godine života, kao monoterapija.
Mometazon furoat je primenjen kod 267 pacijenata sa dijagnozom AR, prevalentno kod pacijenata sa PAR (68,92%). Klinički pozitivan efekat primene leka uočen je u prvih 57h kod 1/3 pacijenata, nakon 72h kod 62,54% pacijenata, a nakon 2 nedelje efekat je bio u preko 70% pacijenata. Kod pacijenata sa perenijalnim rinitisom bio je nešto bolji klinički efekat u povlačenju simptoma bolesti 75,56% / 67,03%, što je omogučilo dugotrajniju upotrebu leka. Visoko pozitivan efekat mometazon furoata opravdao je njegovu primenu kao „lek izbora“ u lečenju alergijskog rinitisa topikalnim kortiksteroidima.
 

LITERATURA

1. Salib RJ, DrakeLee A, Howarth PH. Allergic rhinitis:past, present and future. Clin Otolaryngol 2003;28(4):291303.
2. Bouasquet J, Van Cauwenberge P, Khaltarev N, AitKhaled N, AnnesiMaesano J, Bachert C, Group AW.2001 Allergic rhinitis and its impact on asthma. J Allergy Clin Immunol 2001;108:S147S334.
3. Bousquet J, Van Cauwenberge P, Bechert C, Canonica GW, Demoly P, Durham SR et all. Requirements for medications commonly used in the treatment of allergic rhinitis. European Academy of Allergy and Clinical Immunology (EAACI), Allergic Rhinitis and its Impact on Asthms (ARIA). Allergy 2003;58:192197.
4. Bauchau V, Durham SR. Prevalence and rate of diagnosis of allergic rhinitis in Europe. Eur Respir J.2004;24:758764.
5. Boner AL. Effects of intranasal corticosteroids on the hypothalamicpituitaryadrenal axis in chilren. J Allergy Clin Immunol 2001;108:532539
6. Brunton SA. Allergy menanagement strateries: an updatePatient Care 2002; Suppl (Spring):1625.
7. Taramarcaz P, Gibson PG. The effectiveness of intranasal corticosteroids in combined allergic rhinitis and asthma synndrome. Clin Exp Allergy 2004;34:18831889.
8. Sconer DP. Allergy rhinitis, definition, epydemiology, pathophysiology, detetion, and diagnosis. J Allergy Clin Immunol 2001;108:S2S8.
9. Bachert C. Persistent rhinitisallergic or nonallergic? Allergy 2004;59 (Suppl.76):1115; discussion 13.
10. Dowinie SR, Andersson M, Rimmer J, Leuppi ID, Xuan W, Akerlund A Simptoms of persistent allergy rhinitis during a full calendar year in house dust mitesensitive subjects. Allergy 2004;59:406414.
11. Bende M, Carrillo T, Vona I, DA CastelBranco MG, Areheden L.A randomized comparison of the effects of budesonide and mometasone fuorate aqueous nasal sprays in perennial allergic rhinitis. Ann. Allergy Asthma Immunol (2002); 88:617623.
12. Van Cauwenberge P, Bachet C, et all: Consensus statement on the treatment of allergy rhinitis. European Academy of Allergy and Clinical Immunology Allergy (2000);55:116134.