Osobine B-ćelijskih NHL niskog stepena malignosti

Darko Vugdelija
Internistička služba, Zdravstveni centar Zaječar

Napomena: sažetak na engleskom jeziku
Note: summary in English

HISTOGENEZA B-ĆELIJSKIH NON HODGKIN LIMFOMA

Objašnjenje histogeneze limfoma može se postići iznalaženjem ćelijske populacije od kojih data vrsta limfoma potiče. Prvo treba odrediti linijsku pripadnost i stepen diferencijacije različitih vrsta limfoma, a zatim ih uporediti sa osobinama normalnih limfocita na različitim nivoima sazrevanja.
B-limfociti nastaju u kostnoj srži kao rezultat diferencijacije prekursornih ćelija. U toku sazrevanja dolazi do rearanžmana genskih lokusa, prvo za teške, a zatim za lake lance imunoglobulina. Prekursorske B-ćelije koje imaju imunoglobulinsko antitelo na svojoj površini, koje funkcioniše kao antigeni receptor, ulaze u proces pozitivnog odabiranja, preživljavaju i pridružuju se populaciji naivnih B-ćelija. Ukoliko se to ne dogodi, postupkom negativnog odabiranja dolazi do programirane ćelijske smrti (apoptoze) u kostnoj srži. Naivne B-ćelije napuštaju kostnu srž i naseljuju periferne limfne organe, prevashodno limfne čvorove. U okviru limfnih čvorova postoje limfni folikuli, koji su građeni od germinativnih centara, folikularnog omotača (mantle), a njima je pridružena i granična zona (marginal zone). Germinativni centri se satoje od tamne zone u kojoj se nalaze B-limfociti koji se odlikuju učestalim deobama i brzim rastom i svetle zone u kojoj se nalaze ćelije koje se ne dele, već kroz odnos sa folikularno-dendritičnim ćelijama i pomoćničkim T-limfocitima prolaze kroz proces diferencijacije. Drugim rečima, nakon ulaska u germinativne centre naivni B-limfocititi, stimulisani antigenom, pretvaraju se u centroblaste, množe se, a zatim sazrevaju u centrocite. U toku sazrevanja antigenom aktiviranih B-ćelija, u rearanžiranim genskim lokusima teških i lakih imunoglobulinskih lanaca, nakupljaju se somatske tačkaste mutacije. Navedena pojava naziva se somatska hipermutacija, kojom se menja afinitet površinskih imunoglobulina za antigen (1). Samo B-ćelije koje stečenim mutacijama povećaju svoj afinitet za dati antigen, postupkom pozitivnog odabiranja sazrevaju u memorijske ćelije ili plazmablaste, inače ulaze u proces programirane ćelijske smrti (apoptoze).
Odnedavno (1-9), korišćenje specifičnih markera somatskih hipermutacija B-ćelija germinativnih centara omogućilo je podelu B-ćelijskih NHL u dve histogenetski različite grupe:

• NHL bez somatske hipermutacije imunoglobulinskih gena, koji su nastali od B-ćelija pre germinativnog centra, ili B-ćelija koje su postigle zrelost bez prolaska kroz germinativni centar;
• NHL sa somatskim hipermutacijama imunoglobulinskih gena, koji su nastali od B-ćelija germinativnog centra ili B-ćelija koje su napustile germinativni centar.

U prvu grupu spadaju limfom mantle ćelija (MCL-mantle cell lymphoma) i B-ćelijska hronična limfatična leukemija (B-CLL-B-cell chronic lymphocytic leukemia). U drugu grupu svrstavaju se: folikularni limfom (FL-folicular lymphoma), difuzni B-krupnoćelijski limfom (B-DLCL-B-diffuse large cell lymphoma), Burkittov limfom (BL-Burkitt lymphoma), limfoplazmocitni limfom (LPL-lymphoplasmocytic lymphoma), MALT limfom, splenični limfom sa viloznim limfocitima (SLVL-splenic lymphoma with vilous lymphocytes) i primarni efuzioni limfom (1, 5). Smatra se da ekstranodalni limfomi koji imaju somatske hipermutacije, potiču od B-ćelija koje su prošle kroz germinativni centar, a zatim migrirale i naselile ekstranodalna mesta. Izvesni autori (3) nalaze somatske hipermutacije varijabilnih regiona gena teškog lanca imunoglobulina u 1/5 ispitanih slučajeva MCL i sa tog stanovišta zaključuju da se radi o raznorodnoj grupi bolesti, gde u većini slučajeva bolest nastaje od nemutiranih B-ćelija pre germinativnog centra, a da jednim delom nastaje od zrelijih B-limfocita koji su bili izloženi okruženju germinativnog centra i stekli somatske hipermutacije. Još jasnija hetorogenost po pitanju somatskih hipermutacija postoji kod slučajeva CLL (6, 9). Aktivacijom pobuđena citidin-deaminaza je enzim koji dovodi do somatskih hipermutacija i normalno je pod brižljivom kontrolom ćelijskog aparata. U B-ćelijskim NHL koji potiču od germinativnog centra stalno je aktivna (2).

PATOGENEZA B-ĆELIJSKIH NON HODGKIN LIMFOMA

Patogeneza NHL je jako složen proces koji uključuje genetske promene u limfomskom klonu, kao i biološke promene domaćina. Četiri glavna mehanizma nastanka limfoma su:

• Nakupljanje genskih promena u tumorskom genomu,
• Infekcija tumorskog genoma onkogenim virusima,
• Antigenom izazvana stimulacija i selekcija tumorskih ćelija i
• Imunodeficijentnost domaćina.

Nakupljanje genskih promena u tumorskom genomu
Hromozomske translokacije predstavljaju glavni mehanizam aktivacije proto-onkogena uključenih u nastanak NHL-a, a nastaju kao rezultat uzajamne zamene tačno određenih delova između dva različita hromozoma. Pojedini tipovi translokacija su osobeni za posebne kliničko-patološke vrste limfoma i prisutni su u čitavom tumorskom klonu. Sve do sada poznate hromozomske translokacije NHL imaju proto-onkogen u blizini mesta prekida (novog spoja) i najčešće ne dovode do nastanka fuzionog gena, već postavljaju proto-onkogen u blizinu heterologne regulatorne sekvence (1). Najčešće je to regulatorna sekvenca gena receptora za antigen, mada može biti bilo koja aktivna regulatorna sekvenca na datom nivou diferencijacije ćelije od koje limfom vodi poreklo. Posledica takvog izmeštanja proto-onkogena je poremećaj njegovog prepisi-vanja, koji može biti:

• Homotopni ili
• Heterotopni.

Homotopni poremećaj odnosi se na proto-onkogene koji se inače prepisuju u normalnim ćelijama od čijeg izmenjenog klona potiče limfom, ali na vremenski i prostorno kontrolisan način, za razliku od tumora gde je prepisivanje nekontrolisano. Heterotopni poremećaj odnosi se na proto-onkogene koji se ne prepisuju u normalnim ćelijama od čijeg izmenjenog klona potiče limfom. Tačan mehanizam po kojem se odvija hromozomska translokacija je još uvek nedovoljno poznat, ali najnovija ispitivanja potvrđuju prethodne pretpostavke da je poremećaj enzima koji učestvuju u rekombinaciji gena antigenih receptora odgovoran za pogrešna spajanja (10, 11, 17). Poznati onkogeni, među kojima i c-myc, slično genima imunoglobulinskih lanaca, podležu somatskim hipermutacijama, a posebno je interesantno otkriće da su hipermutirani segmenti navedenih gena jako skloni prekidima i hromozomskim translokacijama (12). Dokaz da hromozomske translokacije postoje i kod zdravih ljudi, bez sklonosti ka razvoju limfoidnih neoplazmi (1), govori da navedene promene, iako učestvuju u limfomagenezi, nisu same po sebi i dovoljan uslov za nastanak limfoma.
Drugi mehanizmi aktivacije proto-onkogena su takođe prisutni u limfomagenezi, ali su zastupljeni u mnogo manjoj meri. Jedan od njih je amplifikacija, to jest pojačano prepisivanje onkogena bez izmeštanja na drugi lokus. Na primer, pojačano prepisivanje myc onkogena, prisutno je u MCL i predstavlja loš prognostički znak (14). Navedeni onkogen može biti aktiviran i somatskim hipermutacijama (12). Somatske hipermutacije različitih onkogena predstavljaju jedan od važnih mehanizama limfomageneze, o kojem se sve više govori (13, 16). Mutacije mogu zahvatiti kodirajuće sek-vence i time promeniti biološke osobine proteina, ali i regulatorne sekvence, kada dolazi do izmene učestalosti prepisivanja , a time i stvorene količine proteina u ćeliji.
Poremećaj aktivnosti tumor supresorskih gena u NHL nastaje po sličnim mehanizmima kao kod drugih neoplazmi i najčešće je rezultat bialelne inaktivacije. Bialelna inaktivacija najčešće nastaje delecijom jednog i mutacijom drugog alela tumor supresorskog gena, mada najrazličitije kombinacije mutacija, delecija i metilacija mogu biti prisutne (12). U poslednje vreme otkriveni su brojni tumor supresorski geni koji bi mogli biti direktno ili indirektno uključeni u patogenezu NHL (15, 18-20). Najčešće je u patogenezi NHL uključen tumor supresorski gen p53. Protein p27, koji je uključen u regulaciju progresije ćelijskog ciklusa iz G1 u S fazu zajedno sa ciklinom D1, predstavlja jedan od novootkrivenih tumor supresorskih gena. Takođe je pretpostavljen i novi način inaktivacije tumor supresorskih gena. Naime, izgleda da pojačana i vremenski neograničena ekspresija ciklina D1 jednostavno puferiše protein p27 i tako ga čini neaktivnim (15). Proteini p16, p18 i p21, takođe uključeni u regulaciju ćelijskog ciklusa, predstavljaju proizvode tumor supresorskih gena i njihova inaktivacija pretstavlja deo procesa tumorogeneze nekih limfoma. ATM gen (ataxia-teleangiectasia mutated) predstavlja još jedan od tumor supresor gena čija delecija i/ili mutacija oba homologa lokusa predstavlja jedan od puteva tumorogeneze (19, 20). Non-Hodgkin limfomi često poseduju delecije hromozoma koje verovatno u sebi skrivaju za sada nepoznate tumor supresorske gene.

Infekcija tumorskog genoma onkogenim virusima
Tumorski klonovi mogu biti inficirani virusima koji nose u svom genomu onkogene. Navedena činjenica ukazuje da virusne infekcije mogu doprineti nastanku limfoma. Za sada su prepoznata tri onkogena virusa uključena u patogenezu limfoma, od toga dva herpes virusa, Epstein-Barr virus (EBV) i humani herpes virus tip-8 (HHV-8), kao i jedan retrovirus, humani T-ćelijski limfotropni virus I (HTLV-I) (1). Dobro je poznato da EBV doprinosi nastanku limfoma kada se njegov genom ugradi u genom B-ćelije (24), mada su potrebni i drugi preduslovi kako u okviru inficiranog klona tako i kod domaćina. Zanimljiv je rad (21) koji na animalnom modelu pokazuje delotvorenost antiviralnih lekova u lečenju primarnih limfoma centralnog nervnog sistema inficiranih EBV-om. To posredno potvrđuje ulogu EBV kako u nastanku tako i u održanju malignog klona. HHV-8 nosi nekoliko gena koji se mogu ponašati kao onkogeni, uključujući i gen homolog ćelijskom genu za ciklin iz grupe D (1). Primarni efuzioni limfom je limfoproliferativna bolest B-ćelijskog porekla koja ne poseduje osobine ni T-ćelijskog ni B-ćelijskog fenotipa, a odlikuje se ne značajnim prisustvom površinskih imunoglobulina, povezana je sa HHV-8 infekcijom. U ćelijskim linijama navedenog limfoma ustanovljen je poremećaj transkripcione mašinerije koja je prisutna u normalnim B-ćelijama, osobina koja doprinosi limfomagenezi, a mogla bi biti posledica HHV-8 infekcije (22).
Pored navedenih virusa koji direktno doprinose limfomagenezi, drugi virusi indirektnim putem mogu stvoriti uslove za razvoj limfoma. To su na prvom mestu HIV (humani virus imunodeficijencije) i HCV(23, 25, 27). HIV virus ima bitno mesto u stvaranju sklonosti organizma ka razvoju neoplazmi, s obzirom da izaziva stečeno stanje slabosti imuniteta.

Antigenom izazvana stimulacija i selekcija tumorskih ćelija
Poznata je uloga antigena u stimulaciji B-ćelijske deobe i diferencijacije. Na osnovu te činjenice vrlo je verovatna uloga antigene stimulacije i u nastanku malignog klona .Tome u prilog govore sledeća opažanja:

• prisustvo somatskih mutacija imunoglobulinskog gena u tumorskim ćelijama, što je uvek antigenom izazvan proces;
• sklonost upotrebi određenih familija imunoglobulinskih gena, što je vezano za stimulaciju posebnim antigenima;
• prisustvo antigene specifičnosti imunoglobulinskih molekula iskazanih na površini
  limfomskih ćelija (1).

Ograničen set imunoglobulinskih gena koji se bira prilikom genetskog rearanžmana u limfomskim ćelijama sličan je istom kod autoimunih oboljenja, što upućuje da stimulacija autoantigenima može biti jedan od mehanizama patogeneze limfoma (1, 27). Analiza varijabilnih regiona B-ćelijskih receptora kod limfoma povezanih sa HCV infekcijom pokazala je da se somatske mutacije dešavaju i nakon nastanka neoplastičnog klona, te da ograničen repertoar korišćenih gena daje jedinstvenu antigenu specifičnost čitavog klona. Sličnost takvog imunoglobulina anti-HCV E2 antitelu i reumatoidnom faktoru pokazuje da stimulacija virusnim antigenima i/ili autoantigenima može imati ulogu u nastanku limfoma (26, 27).

Imunodeficijentnost domaćina
Povećana učestalost NHL kod bolesnika sa urođenim ili stečenim oblicima imunodeficijencije (bilo da se radi o infekciji HIV-om ili jatrogeno izazvanom imunodeficijencijom) jasno pokazuje ulogu sniženog imuniteta domaćina u nastanku limfoma. Proučavanja bolesnika inficiranih HIV-om i bolesnika izloženih transplantaciji pokazala su da su tri faktora bitna u razmatranju uticaja imunodeficijencije na nastanak limfoma:

• stepen imunodeficijencije,
• trajanje imunodeficijencije,
• tip imunodeficijencije (1).

Ranije je već rečeno da kod bolesnika inficiranih HIV-om postoji sklonost ka somatskim hipermutacijama imunoglobulinskih i neimunoglobulinskih gena, što ih čini potencijalnim mestima prekida i doprinosi nastanku hromozomskih translokacija (13, 16), što može biti uvod u nastanak limfoma.

MORFOLOŠKE, IMUNOFENOTIPSKE I CITOGENETSKE OSOBINE LIMFOMA MANTLE ĆELIJA, HRONIČNE LIMFOCITNE LEUKEMIJE
I FOLIKULARNOG LIMFOMA

Limfom mantle ćelija
Limfom mantle ćelija (MCL-mantle cell lymphoma), može se prevesti i kao limfom ćelija omotača folikula, predstavlja posebnu vrstu limfoma sa kliničko-patološkog stanovišta. Kao i svi drugi limfomi malih B-limfocita, javlja se u starijoj životnoj dobi, od kojih se sa kliničko-epidemiološkog stanovišta razlikuje po češćem javljanju kod muškog pola i agresivnijem toku, sa medijanom preživljavanja od tri godine. Bolesnici su na prezentaciji, najčešće u III ili IV kliničkom stadijumu. Limfom najčešće zahvata limfne čvorove, slezinu, kostnu srž i limfno tkivo Waldayerovog prstena. Zahvaćenost gatro-intestinalnog trakta je česta i to pod slikom limfomatozne polipoze, a i ulazak u leukemijsku fazu, to jest prodor limfomskih ćelija u krv, nije retka. Zahvaljujući proučavanjima na polju imunologije, molekularne genetike, patologije i klinike, postaje jasnije definisan u poslednjih desetak godina (28, 29, 30). U Kielskoj podeli označen je kao centrocitni limfom, a u modifikovanoj Rappaportovoj shemi kao limfocitni limfom intermedijarne diferencijacije. Rano je prepoznato da ćelije tumora imaju sklonost da opkoljavaju gole germinativne centre, te je na osnovu toga pretpostavljeno da nastaju od ćelija omotača limfnih folikula (30). Sada se veruje da MCL potiče od populacije CD5+ B-limfocita koji selektivno naseljavaju omotač (mantle) limfnog folikula (29).
Osnovna osobina MCL sa histopatološkog stanovišta je jednoobraznost (monotonost) ćelijskog sastava, to jest ćelije su obično slične po veličini i osobinama. Nešto su veće od normalnog limfocita, sa fino zgrudvanim hromatinom, oskudnom citoplazmom i neuočljivim jedarcem. Oblik jedra najčešće nije kružan, a obično je usečen. U izvesnim slučajevima nuklearna neregularnost može biti minimalna, što može dovesti do pogrešnog zaključka da se radi o B-ćelijskom limfocitnom limfomu malih ćelija (SLL/CLL). Sa stanovišta ćelijskog sastava, bitna razlika ka FL je odsustvo transformisanih ćelija tipa centroblasta i/ili imunoblasta. Takođe je zanimljivo da transformacija u krupnoćelijski limfom, česta kod drugih B-ćelijskih limfoma niskog stepena malignosti (prema morfološkim osobinama), ovde nije prisutna. Oko ¼ slučajeva MCL ima ćelije sa velikim jedrom, rastresitijim hromatinom i većim stepenom proliferacije. Navedena citološka varijanta je nazvana blastoidna varijanta MCL, a u Kielskoj podeli je uvrštena u grupu anaplastično centrocitnih ili centrocitoidno-centroblastnih limfoma. S obzirom na morfološku sličnost navedenih ćelija sa limfoblastima, razlika ka limfoblastnom limfomu se može postići često samo putem imunofenotipizacije (30).
Obrazac rasta limfoma je najčešće difuzan, mada tumor može omotavati reaktivne germinalne centre podsećajući na mantle zonu normalnih folikula. Rast tumora može biti i čisto nodularan ili folikularan, bez prisutnih benignih germinativnih centara, imitirajući na taj način rast folikularnog limfoma. Obrazac rasta ima i izvestan prognostički značaj, tako tumori koji svojim rastom podsećaju na raspored ćelija mantle zone oko germinalnog centra imaju bolju prognozu i verovatno predstavljaju bolest u ranijem stadijumu razvoja (30). Slučajevi sa čisto nodularnim rastom predstavljaju sledeći nivo u progresiji bolesti, imaju goru prognozu i prema FL sa morfološkog stanovišta mogu se razlikovati po odsustvu centroblasta i imunoblasta (29).
Što se imunofenotipskih osobina tiče, MCL se odlikuje srednje gustom zastupljenošću površinskih imunoglobulina IgM tipa uz obično prisutan i IgD molekul. Za razliku od većine drugih B-ćelijsklih lifoma, λ laki lanci su zastupljeni u 65% slučajeva (29). Ćelije su pozitivne na zajedničke B-ćelijske antigene (CD19, CD20, CD22), CD5+, CD43+, ali su CD10- i CD23-, što su značajne imunofenotipske osobine koje ih redom razlikuju od FL i CLL (19, 31, 32). Ekspresija ciklina D1, mada prisutna i u drugim neoplazmama porekla B-limfocita, predstavljaja jednu od osnovnih karakteristika imunofenotipa MCL, sa prognostičkim i dijagnostičkim značajem (19, 28-32).
Sa tim u vezi najznačajnija citogenetska osobina MCL je translokacija t(11;14)(q13;q32), koja postavlja bcl-1 gen pod kontrolu regulatorne se-kvence gena teškog lanca imunoglobulina i time dovodi do pojačanog prepisivanja ciklina D1, vrlo važnog proteina u regulaciji progresije ćelijskog ciklusa iz G1 u S fazu. Ta vremenski i prostorno ne ograničena ekspresija ciklina D1 je bitan činilac limfomageneze i/ili održavanja limfomskog klona (28-30). Druge genske anomalije MCL odnose se na hipermutacije neimunoglobulinskih gena (3, 14), kao i ređe prisutne hromozomske aberacije, na primer delecija ili translokacija 8q24 segmenta koja dovodi do pojačane aktivacije c-myc onkogena, što ima loš prognostički značaj (33).

LITERATURA

1. Gaidano G, Dalla-Favera R:Pathobiology of non-Hodgkin lymphomas, in Hematology basic principles and practice 3rd edition, Chepter 66, Churchill Livingstone, 2000
2. Greeve J, Philipsen A, et al: Expression of activation-induced cytidine deaminase in human B-cell non-Hodgkin lymphomas. Blood 101(9):3574-80, 2003
3. Thorselius M, Walsh S, et al: Somatic hypermutation and V(H) gene usage in mantle cell lymphoma. Eur J Haematol 68(4):217-24, 2002
4. Stankovic T, Stewart GS,et al: Ataxia telangiectasia mutated-deficient B-cell chronic lymphocytic leukemia occurs in pregerminal center cells and results in defective damage response and unrepaired chromosome damage. Blood 1;99(1):300-9, 2002
5. Abe M: Cellular origin of human B-cell neoplasms and Hodgkin's disease based on analysis of somatic hypermutations in the immunoglobulin variable region genes. Rinsho Byori 49(8):779-87, 2001
6. Nakamura N, Kuze T, et al: Analysis of the immunoglobulin heavy chain gene variable region of 101 cases with peripheral B cell neoplasms and B cell chronic lymphocytic leukemia in the japanese population. Pathol Int 49(7):595-600, 1999
7. Hashimoto Y, Nakamura N,et al: Multiple lymphomatous polyposis of the gastrointestinal tract is a heterogenous group that includes mantle cell lymphoma and follicular lymphoma: analysis of somatic mutation of immunoglobulin heavy chain gene variable region. Hum Pathol 30(5):581-7, 1999
8. Peng HZ, Du MQ, et al: Nonimmunoglobulin gene hypermutation in germinal center B cells. Blood 1;93(7):2167-72, 1999
9. Gurrieri C, McGuire P, et al: Chronic Lymphocytic Leukemia B Cells Can Undergo Somatic Hypermutation and Intraclonal Immunoglobulin VHDJH Gene Diversification. J Exp Med 2;196 (5) 629-639, 2002
10. Difilippantonio MJ, Petersen S,et al: Evidence for replicative repair of DNA double-strand breaks leading to oncogenic translocation and gene amplification. J Exp Med 19;196(4):469-80, 2002
11. Kuppers R, Dall-a-Favera R: Mechanisms of chromosomal translocations in B cell lymphomas. Oncogene10;20(40):5580-94, 2001
12. Pasqualucci L, Neumeister P,et al: Hypermutation of multiple proto-oncogenes in B-cell diffuse large-cell lymphomas. Nature19;412(6844):341-6, 2001
13. Carbone A: Emerging pathways in the development of AIDS-related lymphomas. Lancet Oncol 4(1):22-9, 2003
14. Nagy B, Lundan T,et al: Abnormal expression of apoptosis-related genes in haematological malignancies: overexpression of MYC is poor prognostic sign in mantle cell lymphoma. Br J Haematol 120(3):434-41, 2003
15. Quintanilla-Martinez L, Davies-Hill T,et al: Sequestration of p27Kip1 protein by cyclin D1 in typical and blastic variants of mantle cell lymphoma (MCL): implications for pathogenesis. Blood 15;101(8):3181-7, 2003
16. Gaidano G, Pasqualucci L,et al: Aberrant somatic hypermutation in multiple subtypes of AIDS-associated non-Hodgkin lymphoma. Blood Apr 24; [epub ahead of print], 2003
17. Marculescu R, Le T, Simon P,et al: V(D)J-mediated translocations in lymphoid neoplasms: a functional assessment of genomic instability by cryptic sites. J Exp Med7;195(1):85-98, 2002
18. De Vos S, Krug U, et al : Cell Cycle Alterations in the Blastoid Variant of Mantle Cell Lymphoma (MCL-BV) as Detected by Gene Expression Profiling of Mantle Cell Lymphoma (MCL) and MCL-BV. Diagn Mol Pathol 12(1):35-43, 2003
19. Swerdlow SH, Williams ME: From centrocytic to mantle cell lymphoma: a clinicopathologic and molecular review of 3 decades. Hum Pathol 33(1):7-20, 2002
20. Izban KF, Alkan S, et al: Multiparameter immunohistochemical analysis of the cell cycle proteins cyclin D1, Ki-67, p21WAF1, p27KIP1, and p53 in mantle cell lymphoma. Arch Pathol Lab Med 124(10):1457-62, 2000
21. Roychowdhury S, Peng R,et al: Experimental treatment of Epstein-Barr virus-associated primary central nervous system lymphoma. Cancer Res1;63(5):965-71, 2003
22. Arguello M, Sgarbanti M,et al: Disruption of the B-cell specific transcriptional program in HHV-8 associated primary effusion lymphoma cell lines. Oncogene 20;22(7):964-73, 2003
23. Sung VM, Shimodaira S,et al: Establishment of B-cell lymphoma cell lines persistently infected with hepatitis C virus in vivo and in vitro: the apoptotic effects of virus infection. J Virol 77(3):2134-46, 2003
24. Oyama T, Ichimura K, et al: Senile EBV+ B-cell lymphoproliferative disorders: a clinicopathologic study of 22 patients. Am J Surg Pathol 27(1):16-26, 2003
25. De Re V, De Vita S, et al: Salivary gland B cell lymphoproliferative disorders in Sjogren's syndrome present a restricted use of antigen receptor gene segments similar to those used by hepatitis C virus-associated non-Hodgkins's lymphomas. Eur J Immunol 32(3):903-10, 2002
26. De Re V, De Vita S, et al: Sequence analysis of the immunoglobulin antigen receptor of hepatitis C virus-associated non-Hodgkin lymphomas suggests that the malignant cells are derived from the rheumatoid factor-producing cells that occur mainly in type II cryoglobulinemia. Blood 15;96(10):3578-84, 2000
27. Gasparotto D, De Re V, Boiocchi M: Hepatitis C virus, B-cell proliferation and lymphomas. Leuk Lymphoma 43(4):747-51, 2002
28. Foon KA, Fisher RI: Lymphomas, in Williams Hematology 6th edition, Chepter 103, McGrow-Hill Co, 2001
29. Pugh WC, McBride JA:The pathologic basis for the classification of non-Hodgkin lymphomas, in Hematology basic principles and practice 3rd edition, Chepter 69, Churchill Livingstone, 2000
30. Jaffe E S: Histopathology of the Non-Hodgkin`s lymphomas and Hodgkin`s Disease, in The Lymphomas, Chepter 5, W.B.Saunders Company, 1998
31. Chen CC, Raikow RB,et al: Classification of small B-cell lymphoid neoplasms using a paraffin section immunohistochemical panel. Appl Immunohistochem Mol Morphol 8(1):1-11,2000
32. Dong HY, Gorczyca W, Liu Z, et al: B-cell lymphomas with coexpression of CD5 and CD10. Am J Clin Pathol 119(2):218-30, 2003
33. Hao S, Sanger W, et al: Mantle cell lymphoma with 8q24 chromosomal abnormalities: a report of 5 cases with blastoid features. Mod Pathol 15(12):1266-72, 2002
34. Harris NL, Jaffe ES, Stein H, Banks PM, Chan KC, et al:A revised Europian-American classification of lymphoid neoplasms:A proposal from the International Lymphoma Study Group.Blood 84: 1361, 1994