ISSN 035-2899, 37(2012) br.2 p.101-109

Jelena Pantelić
DOM ZDRAVLJA SMEDEREVSKA PALANKA
 

UVOD

Dijabetesna nefropatija (DN) je mikrovaskularna komplikacija dijabetesa tip 1 i dijabetesa tip 2 i jedan od etioloških faktora hronične bolesti bubrega (HBB). DN se karakteriše prisustvom perzistentne albuminurije, hipertezije, retinopatije, progresivnim padom bubrežne funkcije kao i povećanim rizikom za razvoj kardiovaskularnih bolesti. Incidenca DN se povećava sa dužinom trajanja dijabetesa.Veoma mali broj obolelih od dijabetesa razvije DN u prvih 10 godina trajanja bolesti [1]. Nakon 10-15 godina stabilne bubrežne funkcije ili hiperfiltracije, u 20-40% pacijenata sa dijabetesom se javlja mikroalbuminurija [1]. Ukoliko se kod ovih pacijenata ne bi uvela renoprotektivna terapija, došlo bi do razvoja manifestne nefropatije koja se karakteriše makro-albuminurijom i padom jačine glomerularne filtracije (JGF) [1]. Većina bolesnika sa početnim stadjumom HBB je asimptomatska, te je od velikog značaja da se što pre indentifikuju takvi pacijenti ne bi li im se obezbedio odgovarajući tretman u cilju sprečavanja dalje progresije bubrežne bolesti, ali i redukcije rizika za kardiovaskularne bolesti kojem su izloženi ovi pacijenti [1]. TBB je povezana sa povećanim komorbiditetom i mortalitetom, kao i sa visokom cenom terapije zamene bubrežne funkcije [1].

Patofiziologija DN
DN se odlikuje dugim periodom klinički “neme” faze u toku koje dolazi do funkcionalnih i strukturnih promena [1]. Funkcionalne promene su hemodinamske promene u glomerulima i karakterišu se hiperfiltracijom, hiperperfuzijom i albuminurijom [1]. Hiperfiltracija i hiperperfuzija su najranije promene koje dovode do razvoja DN. Strukturne promene se odlikuju zadebljanjem glomerularne i/ili tubularne bazalne membrane i glomerulosklerozom. Funkcionalne i strukturne promene su međusobno isprepletane jer hiperglikemija stimuliše sintezu angiotenzina II koji ispoljava hemodinamske, inflamatorne i profibrogene efekte na bubrežne ćelije [1].

Patogeneza DN
Povećana koncentracija glukoze stimuliše povećanu transkripciju mRNA za TGF-β1, povećano stvaranje i oslobađanje TGF-β1 u mezangijumskim ćelijama, kao i povećano stvaranje i oslobađanje proteina vanćelijskog matriksa (kolagen tip 4, fibronektin, laminin). Sve to za posledicu ima razvoj glomeruloskleroze i napredovanje dijabetesne nefropatije [2]. Povećana koncentracija glukoze dovodi i do glikacije serumskih i tkivnih proteina. Završni proizvodi glikacije - AGE-P (jedinjenja glukoze i proteina) visoko su reaktivni, vezuju se za receptore na površini makrofaga, dovode do povećanog stvaranja i oslobađanja prozapaljenskih medijatora (TNF-α, IL-1, PDGF i IGF-1), koji stimulišu u mezangijumske ćelije da pojačano stvaraju proteine vanće-lijskog matriksa, što dodatno pospešuje razvoj glomeruloskleroze [2].
Povećana koncentracija glukoze, poliola (sorbitola) i proizvoda glikacije, ne oštećuje samo glomerul nego i tubulointersticijum, shema 1 [2-4].
Dijabetesna nefropatija nastaje kao posledica složenih interakcija između glomerula, tubula, intersticijuma i vaskularnih struktura bubrega [4]. Između epitelnih ćelija proksimalnih tubula i fibroblasta intersticijuma, u uslovima hiperglikemije i proteinurije, postoje mnogobrojne interakcije koje uključuju vazoaktivne peptide (angiotenzin 2, ET-1), puteve koji zavise od glukoze, kao što je poliolski put metabolizma glukoze (povećano stvaranje sorbitola), završne proizvode glikacije - AGEs, citokine i transformišući faktor rasta - TGFβ1 [4]. Oslobođeni medijatori dovode do infiltracije intersticijuma monocitima/makrofagima i ožiljavanja tubulointersticijuma [4-7].

Shema 1. Mehanizmi oštećenja tubulointersticijuma kod bolesnika s DN[8]

Klinički tok DN
DN prolazi kroz pet stadijuma: stadijum hemodinamskih promena, stadijum strukturnih promena, stadijum incipijentne DN, stadijum klinički manifestne DN i završni stadijum oštećenja bubrega [8]. Početni stadijumi DN (stadijum I i II) uglavnom su asimptomatski i odlikuju se funkcionalnim ili strukturnim promenama bubrega uz moguću pojavu arterijske hipertenzije. Nivo azotnih materija (ureja i kreatinin) u ovim stadijumima su u granicama referentnih vrednosti. Stadijum incipijentne DN se odlikuje pojavom albuminurije 30-300mg/24h koja se javlja 10-15 godina od početka dijabetesa [8]. Stadijum klinički manifestne nefro-patije se odlikuje makroalbuminurijom > 300mg/24h, odnosno proteinurijom >500mg /24h[8].
U odmaklijim stadijumima DN dolazi do pojave azotemije koja se pogoršava sa padom JGF, zatim dolazi do promena u laboratorijskim parametrima, što ukazuje na disfunkciju i u drugim organskim sistemima. Na kraju bubrežna bolest progredira do terminalnog stadijuma koji zahteva dijalizni tretman ili transplantaciju bubrega. Dijabetesna nefropatija je najčešći uzrok TBB.
Kod makroalbuminurije (> 300 mg/24h) ili proteinurije (> 500 mg/24h), stepen opadanja jačine glomerulske filtracije kod nelečenih bolesnika s tipom 1 i tipom 2 šećerne bolesti iznosi 10-12 ml/min/1,73m2 godišnje [8].


Tabela 1. Stadijumi DN (modifikovana tabela iz literature(1))

Tabela 2. Klinički parametri DN(1)

Koje terapijske mere preveniraju dijabetesnu nefropatiju?

Kontrola glikemije
S obzirom na to da je dijabetes melitus sve češći uzrok pojave DN, kao bubrežne bolesti koja vodi u TBB, to je kontrola glikemije kod ovih pacijenata veoma bitna za prevenciju DN. Dobra kontrola glikemije i njeni efekti na razvoj nefropatije se prate promenama u nivou glikemije i vrednosti HbA1c (glikoliziranog hemoglobina).
Primena metformina udružena je sa smanjenjem rizika razvoja i progresije dijabetesne nefropatije. Međutim, metformin ne treba koristiti kod bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega (kreatinina u serumu ≥133 mmol/l kod muškaraca i ≥124 mmol/l kod žena), ili kod bolesnika sa smanjenim klirensom endogenog kreatinina (JGF < 60 ml/min/1,73m2), zbog rizika od laktične acidoze [9, 10, 11].
Intenzivirana insulinska terapija (IIT-PEN, insulinska pumpa), kod bolesnika koji boluju od dijabetesa tip 1 i tip 2, omogućava bolju glikoregulaciju (glikozilirani hemoglobin-HbA1c <7%) i smanjuje rizik za razvoj i progresiju dijabetesne nefropatije, tabela 3 [11, 12].
Nekoliko kontrolisanih randomiziranih studija je pokazalo da intenzivna kontrola glikemije znatno smanjuje rizik od razvoja mikroalbuminurije, makroalbuminurije i/ili nefropatije kod pacijenata sa dijabitesom tip1 [14, 15] i tip 2 [10, 13]. Na osnovu ovih studija CARI (The Caring for Australians with Renal Insufficiency) smernice preporučuju da vrednost ciljanog PPG (preprandijalna glukoza) bude između 4,4-6,7mmol/L a HbA1c≤7% za sve pacijente sa dijabetesom [16]. Međutim, trenutno nema dokaza da glikoregulacija menja ishod već razvijene nefropatije.

Smanjenje arterijskog pritiska
Mnoge kontrolisane randomizirane studije su pokazale da je smanjenje arterijskog pritiska povezano sa značajnim smanjenjem JGF (1,1-6,2 mL/min godišnje) kod dijabetičara [22-30] i nedijabetičara [17-21] sa TBB. Regresivne meta analize su potvrdile da je svako smanjenje arterijskog pritiska za 10 mm Hg dobrobit za očuvanje JGF od 3,7 -5,0 mL/min godišnje. Stepen očuvanja bubrežne funkcije uslovljen smanjenjem arterijskog prit-iska je proporcionalan stepenu proteinurije, pa je njegovo smanjenje sledeći korak u lečenju [21, 32, 33].
U multicentričnoj studiji ,,Modifikacija dijete u bolestima bubrega” pokazana je razlika u padu srednje vrednosti JGF između grupa pacijenata sa niskim i normalnim arterijskim pritiskom. Najveće smanjenje vrednosti JGF je bilo među pacijentima sa proteinurijom >3g/dan (približno 4 mL/min godišnje), srednje među pacijentima sa proteinurijom 1-3 g/dan (približno 2 mL/min godišnje) i najmanje među pacijentima sa proteinurijom <1g/dan (0 mL/min godišnje) [32]. Štaviše, svako smanjenje proteinurije za 1 mg/dan praćeno upotrebom antihipertenzivne terapije je bilo povezano sa smanjenjem JGF za 0,9-1,3 mL/min godišnje [32]. Da bi se postigle ciljane vrednosti arterijskog pritiska potrebno je u terapiju uvesti 3-4 antihipertenzivna leka.
Ujedinjeni Nacionalni komitet je preporučio da ciljani arterijski pritisak kod pacijenata sa dijabetesom i HBB bude ispod 130/85 mmHg, a po smernicama Svetske zdravstvene organizacije vrednosti ciljanog arterijskog pritiska kod pacijenata sa proteinurijom >1g/24h moraju biti ispod 125/75 mm Hg [34].Praktična primena ovih smernica prikazana je u shemi 2.


Shema 2.Vodič za postizanje cijane vrednosti arterijskog pritiska kod pacijenata sa HBB i/ili DN

Arterijski pritisak>130/80mmHg
↓
Početi sa ACE inhibitorima i/ili ARA
↓
Ako nije postignuta ciljana vrednst arterijskog pritiska (130/85)
↓
Dodati Tiazidne diuretike ili Blokatore kalcijumskih kanala
↓
I dalje nije postignuta ciljana vrednst arterijskog pritiska (130/85)
↓
Dodati malu dozu Beta blokatora(puls>84) ili drugi iz grupe Blokatora kalcijumskih kanala(puls<84)
↓
Ako nije postignuta ciljana vrednst arterijskog pritiska
↓
Uputiti pacijenta specijalisti

ACE inhibitori
ACE inhibitori su pokazali da usporavaju progresiju TBB kod dijabetičara [25-27, 41-50] i ne dijabetičara [19, 21, 33, 35-40] i kao efikasnija terapija u odnosu na β- blokatore, diuretike i blokatore kalcijumskih kanala [50, 51]. Smanjenje relativnog rizika za razvoj TBB upotrebom ACE inhibitora se kreće od 30-50 %. Iako nije bilo međusobnih poređenja, nema dokaza da bilo koji ACE inhibitor ima prednost u odnosu na druge iz grupe.
Utvrđeno je da ACE inhibitori obezbeđuju renoprotekciju i kod početno povišene proteinurije, čak i one >3 g/dan [33]. Stepen renoprotekcije ACE inhibitorima veći je i kod pacijenata sa težim oštećenjem bubrega kao i kod onih koji imaju porast serumskog kreatinina na početku lečenja [17, 25, 31, 52]. Zato je važno da se ACE inhibitori ne povlače iz terapije pacijenata sa TBB, čak iako dođe do akutnog porasta serumskog kreatinina za 30 % [31]. On se stabilizuje tokom 2 meseca terapije ACE inhibitorima zbog čega ovi pacijenti imaju i najveću dobrobit od terapije ACE inhibitorima [31]. Štaviše, nekoliko studija je potvrdilo da je rast serumskog kreatinina reverzibilan kod pacijenata koji su na terapiji ACE inhibitorima čak i nakon 6 godina po prestanku lečenja [53]. Ako je rast serumskog kreatinina iznad 30% od početne vrednosti, ACE inhibitore bi trebalo povući iz terapije i razmotriti mogućnost postojanja bilateralne stenoze renalnih arterija [31]. ACE inhibitore takođe, treba povući iz terapije ukoliko je kalijum >6 mmol/l uprkos redukcionoj dijeti, smanjenju unosa kalijuma i istovremenoj terapiji diureticima. Učestalost ove komplikacije kod pacijenata sa TBB je 2% sa prosečnim rastom serumskog kalijuma od 0,5 mmol/l.
Treba napomenuti da je studija o efikasnosti ramiprila u nefropatiji pokazala da je pad JGF dvostruko brži kod pacijenata sa dijabetesom tip 2 nego u placebo kontrolisanoj studiji [33].

Antagonisti receptora za angiotenzin (ARA)
Za razliku od studija o ACE inhibitorima, postoje 3 kontrolisane randomizirane studije o ARA kod pacijenata sa DN dijabetesa tip [22-24]. Ova istraživanja su pokazala da ARA značajno smanjuje prelazak mikro u makroalbuminuriju i progresiju DN u TBB.
Pet randomiziranih uporednih studija je pokazalo da je kombinovana terapija ACE inhibitorima i ARA kod normo ili hipertenzivnih pacijenata sa HBB postigla i antihipertenzivni i antiproteinurijski efekat u poređenju sa drugim lekovima [54-58]. Ova studija je takođe pokazala bolju kontrolu arterijskog pritiska kod dijabetesa tip 2 upotrebom kombinovane terapije, ali nije ragistrovala bilo kakvu zna-čajnu promenu mikroalbuminurije zbog relativno kratkog vremena praćenja [59]. Učestalost neže-ljenih efekata upotrebom kombinovane terapije ACE i ARA, kao što je hiperkalijemija, slična je kao kod monoterapije ARA.

Blokatori kalcijumskih kanala
Nema mnogo studija o uticaju blokatora kalcijumskih kanala za razliku od studija o ACE inhibitorima i ARA na osnovu kojih bi se moglo za-ključiti da je renoprotektivni efekat ispred antihipertenzivnog efekta.
Dve male ali značajne kontrolisane randomizirane studije o uticaju Verapamila i/ili Diltiazema na DN su pokazale da usporavaju progresiju TBB slično kao i ACE inhibitori [60], a superiornije u odnosu na β-blokatore [59]. Štaviše, studija o DN je pokazala da Amlodipin ima manji efekat na smanjenje progresije DN kod dijabetesa tip 2 u odnosu na Ibersartan [22]. U kontrolisanoj randomiziranoj studiji koja je obuhvatila 37 dijabetičara, dodavanje blokatora kalcijumskih kanala ACE inhibitorima pokazalo je superioran antiproteinurijski efekat u poređenju sa monoterapijom ACE inhibitorima iako nije bilo razlike u padu JGF tokom jedne godine praćenja [61].
Na osnovu gore pomenutih studija može se zaključiti da bi blokatore kalcijumskih kanala trebalo koristiti kao lekove druge linije u prevenciji progresije TBB.

Lečenje hiperlipidemije
Meta analiza jedanaest kontrolisanih randomiziranih studija i dve uporedne randomizirane studije je pokazala da je snižavanje lipoproteina (većinom su pacijenti bili na terapiji statinima sa približnim brojem na nikotinatu) povezano sa značajnim padom proteinurije i smanjenjem JGF od 1,44 mL/min godišnje kod pacijenata sa TBB [62]. Iako je ukupan broj pacijenata bio mali, ne mogu se zanemariti rezultati objedinjenih studija o antiproteinurijskom efektu i njegovom statističkom značaju.
Najnovija kontrolisana randomizirana studija koja je obuhvatila 56 pacijenata sa HBB na atorvastatinu je pokazala značajan antiproteinurijski efekat i usporavanje rasta klirens kreatinina tokom jedne go-dine [63]. Renoprotektivni efekti ACE inhibitora i ARA se pojačavaju dodavanjem atorvastatina [63].
Kod pacijenata sa DN koji imaju povećanu koncentraciju ukupnog i LDL holesterola dolazi do ubrzanog gubitka bubrežne funkcije[64]. Nivo LDL holesterola kod bolesnika s dijabetesnom nefropatijom treba da iznosi < 3,4 mmol/l, nivo HDL holesterola > 1,3 mmol/l (idealno > 1,5 mmol/l), nivo ukupnog holesterola < 5,2 mmol/l , a triglicerida < 1,7 mmol/l [64]. Kod bolesnika s visokim rizikom (dijabetes melitus, hronična slabost bubrega) ili kod bolesnika s koronarnom bolešću srca, prema ETF (European Task Force) ciljni nivo LDL holesterola treba da bude 3 mmol/l, a prema NCEP (National Cholesterol Education Program) smernicama 2,6 mmol/l (Tabela 3)[65-68].

Restriktivna proteinska dijeta
Veza između restriktivne proteinske dijete i TBB je proučavana na četiri meta analize, ali samo dve kontrolisane randomizirane studije su pokazale da redukcija proteina u ishrani ima statistički i klinički značajan efekat na smanjenje telesne težine i biohemijske parametre [69-72].
Ovaj režim ishrane podrazumeva smanjeni unos belančevina životinjskog porekla, od 0,5 do 0,8 g/kg TT/24 h, u odnosu na normalni unos koji iznosi od 1,0 do 1,2 g/kg TT/24 h[69], tabela 3.To podrazumeva i adekvatnu nadoknadu esencijalnih amino kiselina radi sprčavanja eventualne malnutricije u ovih bolesnika. Ovakva redukcija belančevina u ishrani značajno usporava gubitak preostalih nefrona, posebno u odmakloj HBB, kada je JGF<25 ml/min[69].
Iz ovog razloga CARI smernice preporučuju redukciju unosa proteina za usporenje progresije TBB [16].

Eritropoetin(EPO)
Primena EPO u lečenju renalne anemije je značajno uticala na korekciju anemijskog sindroma, pojavu komorbidnih stanja i rehabilitacija u pacijenata sa HBB. Efekti primene EPO u dijaliznih pacijenata su dobro poznati i dugo izučavani. Kada je primena EPO kod predijaliznih pacijenata u pitanju, neophodno je jasno definisati nekoliko pojmova:
- ciljne vrednosti hemoglobina (Hb) i hematokrita (Ht),
- vreme otpočinjanja lečenja,
- doza i način primene leka.
Termin „ciljni“ označava one vrednosti Hb i Ht koje, kada se postignu, imaju najveću korist za pacijenta, sa najmanje štetnih efekata. Na osnovu opšte prihvaćenih DOQI smernica [73], vrednost Ht od 0,33 do 0,36 i Hb od 11g/dl do 12g/dl predstavljaju ciljane vrednosti (Tabela 3).
Terapiju EPO započeti kada je vrednost Hb ispod 11g/dl a Ht<33%[74].
Doziranje i način primene EPO su jako značajni za uspeh terapije. Na osnovu DOQI preporuka, EPO se daje supkutano. Kod pacijenata sa adekvatnom rezervom gvožđa i bez znakova infekcije uobičajeno se daje od 80 do 120 IU/kg TT nedeljno, podeljeno u 2-3 doze [73]. Efekti se prate mesečno a očekivani porast Hb bi trebalo da bude 1 do 2g/dl/ mesečno [73].

Prestanak pušenja
Velika nasumična kontrolisana studija je pokazala da je pušenje nezavistan faktor rizika za tešku proteinuriju i klinički značajno propadanje funkcije bubrega [75]. Bivši pušači nisu bili u povećanom riziku dokazujući tako da je prestanak pušenja povezan sa smanjenjem rizika za progresiju bubrežne bolesti [75].
U retrospektivnim studijama na dijabetičarima pokazano je da pušenje povećava rizik od mikroalbuminurije [76] skraćujući vremenski interval od početka dijabetesa do pojave albuminurije [77] ubrzavajući progresiju DN u TBB [77]. Prestanak pušenja je u vezi sa smanjenjem proteinurije i progresije DN kod dijabetičara.

Tabela 3.Faktori rizika za progresiju DN i prevencija progresije DN (modifikovana tabela iz lit. (2))

ZAKLJUČAK

Raspoloživi dokazi ukazuju da je TBB čest, potcenjen i teško rešiv problem. Najvažniji cilj kod pacijenata sa TBB je redukcija arterijskog pritiska do ciljanih vrednosti (<130/85 mmHg, ako je proteinurija < 1g/dan ili 125/75mmHg, ako je proteinurija >1g/dan). Na osnovu do sada prikupljenih dokaza, ACE inhibitori ostaju lekovi prve linije iako noviji dokazi potvrđuju da i ARA mogu imati renoprotektivni efekat na DN kod dijabetesa tip 2. U cilju postizanja preporučenih vrednosti arterijskog pritiska potrebno je u terapiju uvesti nekoliko antihipertenzivnih lekova (obično 3-4). Kombinacija ACE inhibitora ili ARA sa blokatorima kalcijumskih kanala obezbeđuje bolji terapijski efekat.
Strategije koje su se takođe pokazale kao efikasne su upotreba statina, prestanak pušenja, korekcija bubrežne anemije eritropoetinom, edukacija pacijenata.Kontrola glikemije je efikasna primarna prevencija u dijabetesu tip 2, ali ostaje da se pokaže njena efikasnost u sekundarnoj prevenciji. Restriktivna proteinska dijeta daje skroman doprinos u lečenju TBB, zbog loših navika u ishrani.
Činjenica je da se bubrežna funkcija može očuvati ako se renoprotektivna terapija upotrebi u ranom stadijumu bolesti, iako su, na žalost, mnoge poznate komplikacije prisutne u ranom stadijumu bubrežne bolesti. Pacijenti sa DN zahtevaju veći broj hospitalizacija i poseta lekaru godišnje, što svakako po-većava troškove lečenja.

LITERATURA

1. Čabarkapa V. Odnos specifičnih biomarkera i progresija HBB u bolesnika sa dijabetesnom nefropatijom [doktorska disertacija]. Medicinski fakultet u Novom Sadu,2011.
2. Schleicher E, kolm V, Ceol M, Nerlich A.Structural and Functional Changes in Diabetic Glomerulopathy. kidney Blood Press Res 1996; 19 (5): 305-15.
3. Hamada Y, Araki N, Horiuchi S, Hotta N. Role of polyol pathway in nonenzymatic glication. Nephrol Dial Transplant 1996; 11Suppl 5: 95-8.
4. Gilbert ER, Cooper EM. The tubulointerstitium in progressive diabetic kidney disease: More than an aftermath of glomerular injury? Kidney Int 1999; 56(4): 1627-37.
5. Phillips AO. Janssen U, Floege J. Progression of Diabetic Nephropathy. Kidney Blood Press Res 1999; 22 (1-2): 81-97.
6. Ruggenenti P, Remuzzi G. Nephropathy of type 1 and type 2 diabetes: diverse pathophysiology, same treatment? Nephrol Dial Transplant 2000; 15 (12): 1900-2.
7. Salahudeen Ak, kanji V, Reckelhoff JF, Schmidt AM. Pathogenesis of diabetic nepropathy: a radical approach. Nephrol Dial Transplant 1997; 12 (4): 664-8.
8. Petrović D, Nikolić A, Stojimirović B. Klinički značaj faktora rizika u sprečavanju progresije dijabetesne nefropatije. Pons 2011;26:19-25.
9. Remuzzi G, Schieppati A, Ruggenenti P. Nephropathy in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2002; 346 (15): 1145-51.
10. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998; 352: 837–53.
11. Haneda M, Morikawa A. Wich hypoglicaemic agents to use in type 2 diabetic subjects with CkD and how? Nephrol Dial Transplant 2009; 24 (2): 338-41.
12. Manske CL. Hyperglycemia and Intensive Glycemic Control in Diabetic Patients With Chronic Renal Disease. Am J kidney Dis 1998; 32(5 Suppl 3): 157-71.
13. Ohkubo Y, Kishikawa H, Araki E, Miyata T, Isami S, Motoyoshi S et al. Intensive insulin therapy prevents the progression of diabetic microvascular complications in Japanese patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus: a randomized prospective 6-year study. Diabetes Res Clin Pract 1995; 28: 103–17.
14. The Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications Research Group. Retinopathy and nephropathy in patients with type 1 diabetes four years after a trial of intensive therapy. N Engl J Med 2000; 342: 381–9.
15. Barbosa J, Steffes MW, Sutherland DE, Connett JE, Rao KV, Mauer SM. Effect of glycemic control on early diabetic renal lesions. A 5-year randomized controlled clinical trial of insulindependent diabetic kidney transplant recipients. JAMA 1994; 272: 600–6.
16. Harris DCH, Johnson DW, Matthews T, Thomas M, Nichols K, Nankivell B et al. The Caring for Australians with Renal Insufficiency (CARI) guidelines. Part 2 – Early kidney disease guidelines: prevention of progression of kidney disease. Adelaide: Australian Kidney Foundation and Australian and New Zealand Society of Nephrology [cited 29 May 2002]. Available from: URL: http://www.kidney.org.au/cari/drafts/new/prevention.html 
17. Klahr S, Breyer JA, Beck GJ, Dennis VW, Hartman JA, Roth D et al. Dietary protein restriction, blood pressure control, and the progression of polycystic kidney disease. Modification of Diet in Renal Disease Study Group. J Am Soc Nephrol 1995; 5:2037–47.
18. Gansevoort RT, Sluiter WJ, Hemmelder MH, de Zeeuw D, de Jong PE. Antiproteinuric effect of blood-pressure-lowering agents: a meta-analysis of comparative trials. Nephrol Dial Transplant 1995; 10: 1963–74.
19. Giatras I, Lau J, Levey AS. Effect of angiotensin-converting enzyme inhibitors on the progression of nondiabetic renal disease: a meta-analysis of randomized trials. Angiotensin-Converting-Enzyme Inhibition and Progressive Renal Disease Study Group. Ann Intern Med 1997; 127: 337–45.
20. Hebert LA, Kusek JW, Greene T, Agodoa LY, Jones CA, Levey AS et al. Effects of blood pressure control on progressive renal disease in blacks and whites. Modification of Diet in Renal Disease Study Group. Hypertension 1997; 30: 428–35.
21. GISEN Group. Randomised placebo-controlled trial of effect of ramipril on decline in glomerular filtration rate and risk of terminal renal failure in proteinuric, non-diabetic nephropathy. The GISEN Group (Gruppo Italiano di Studi Epidemiologici in Nefrologia). Lancet 1997; 349: 1857–63.
22. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, Berl T, Pohl MA, Lewis JB et al. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med 2001; 345: 851–60.
23. Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, Keane WF, Mitch WE, Parving HH et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2001; 345: 861–9.
24. Parving HH, Lehnert H, Brochner-Mortensen J, Gomis R, Andersen S, Arner P. The effect of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2001; 345: 870–78.
25. Lewis EJ, Hunsicker LG, Bain RP, Rohde RD. The effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition on diabetic nephropathy. The Collaborative Study Group. N Engl J Med 1993; 329: 1456–62.
26. Weidmann P, Boehlen LM, de Courten M. Effects of different antihypertensive drugs on human diabetic proteinuria. Nephrol Dial Transplant 1993; 8: 582–4.
27. Weidmann P, Schneider M, Bohlen L. Therapeutic efficacy of different antihypertensive drugs in human diabetic nephropathy: an updated meta-analysis. Nephrol Dial Transplant 1995; 10 Suppl 9: 39–45.
28. Lewis JB, Berl T, Bain RP, Rohde RD, Lewis EJ. Effect of intensive blood pressure control on the course of type 1 diabetic nephropathy. Collaborative Study Group. Am J Kidney Dis 1999; 34: 809–17.
29. Estacio RO, Jeffers BW, Gifford N, Schrier RW. Effect of blood pressure control on diabetic microvascular complications in patients with hypertension and type 2 diabetes. Diabetes Care 2000; 23 Suppl 2: B54–64.
30. Crepaldi G, Carta Q, Deferrari G, Mangili R, Navalesi R, Santeusanio F et al. Effects of lisinopril and nifedipine on the progression to overt albuminuria in IDDM patients with incipient nephropathy and normal blood pressure. The Italian Microalbuminuria Study Group in IDDM. Diabetes Care 1998; 21: 104–10.
31. Bakris GL,Weir MR. Angiotensin-converting enzyme inhibitorassociated elevations in serum creatinine: is this a cause for concern? Arch Intern Med 2000; 160: 685–93.
32. Klahr S, Levey AS, Beck GJ, Caggiula AW, Hunsicker L, Kusek JW et al. The effects of dietary protein restriction and bloodpressure control on the progression of chronic renal disease. Modification of Diet in Renal Disease Study Group. N Engl J Med 1994; 330: 877–84.
33. Ruggenenti P, Perna A, Gherardi G, Gaspari F, Benini R, Remuzzi G. Renal function and requirement for dialysis in chronic nephropathy patients on long-term ramipril: REIN follow-up trial. Gruppo Italiano di Studi Epidemiologici in Nefrologia (GISEN). Ramipril Efficacy in Nephropathy. Lancet 1998; 352: 1252–56.
34. The Fifth Report of the Joint National Committee on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC V). Arch Intern Med 1993;153:154-83.
35. Zucchelli P, Gaggi R, Zuccala A. Angiotensin converting enzyme inhibitors and calcium antagonists in the progression of renal insufficiency. Contrib Nephrol 1992; 98: 116–24.
36. Kamper AL, Strandgaard S, Leyssac PP. Effect of enalapril on the progression of chronic renal failure. A randomized controlled trial. Am J Hypertens 1992; 5: 423–30.
37. Hannedouche T, Landais P, Goldfarb B, el Esper N, Fournier A, Godin M et al. Randomised controlled trial of enalapril and beta blockers in non-diabetic chronic renal failure. BMJ 1994; 309: 833–7.
38. Himmelmann A, Hansson L, Hansson BG, Hedstrand H, Skogstrom K, Ohrvik J et al. ACE inhibition preserves renal function better than beta-blockade in the treatment of essential hypertension. Blood Press 1995; 4: 85–90.
39. Ihle BU, Whitworth JA, Shahinfar S, Cnaan A, Kincaid-Smith PS, Becker GJ. Angiotensin-converting enzyme inhibition in nondiabetic progressive renal insufficiency: a controlled doubleblind trial. Am J Kidney Dis 1996; 27: 489–95.
40. Maschio G, Alberti D, Janin G, Locatelli F, Mann JF, Motolese M et al. Effect of the angiotensin-converting-enzyme inhibitor benazepril on the progression of chronic renal insufficiency.The Angiotensin-Converting-Enzyme Inhibition in Progressive Renal Insufficiency Study Group. N Engl J Med 1996; 334: 939–45.
41. Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy. Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Lancet 2000; 355: 253–9.
42. Lovell HG, ed. Are angiotensin converting enzyme inhibitors useful for normotensive diabetic patients with microalbuminuria? Oxford: Cochrane Database Syst Rev 2000; (2): CD002183. Update in: Cochrane Database Syst Rev 2001; (1): CD002183.
43. Marre M, Chatellier G, Leblanc H, Guyene TT,Menard J, Passa P. Prevention of diabetic nephropathy with enalapril in normotensive diabetics with microalbuminuria. BMJ 1988; 297: 1092–5.
44. Bilo H, Kluitman E, van Ballegooie E, Potter van Loon BJ, Bakker K, Michels B et al. Long term use of captopril or nifedipine in normotensive microalbuminuric patients with insulin-dependent diabetes mellitus. Diabetes Res 1993; 23:115–22.
45. Chase HP, Garg SK, Harris S, Hoops S, Jackson WE, Holmes DL. Angiotensin-converting enzyme inhibitor treatment for young normotensive diabetic subjects: a two-year trial. Ann Ophthalmol 1993; 25: 284–9.
46. Hallab M, Gallois Y, Chatellier G, Rohmer V, Fressinaud P, Marre M. Comparison of reduction in microalbuminuria by enalapril and hydrochlorothiazide in normotensive patients with insulin dependent diabetes. BMJ 1993; 306: 175–82.
47. Mathiesen ER, Hommel E, Giese J, Parving HH. Efficacy of captopril in postponing nephropathy in normotensive insulin dependent diabetic patients with microalbuminuria. BMJ 1991; 303: 81–7.
48. Parving HH, Hommel E, Damkjaer NM, Giese J. Effect of captopril on blood pressure and kidney function in normotensive insulin dependent diabetics with nephropathy. BMJ 1989; 299:533–6.
49. Agardh CD, Garcia-Puig J, Charbonnel B, Angelkort B, Barnett AH. Greater reduction of urinary albumin excretion in hypertensive type II diabetic patients with incipient nephropathy by lisinopril than by nifedipine. J Hum Hypertens 1996;10:185–92.
50. Lebovitz HE, Wiegmann TB, Cnaan A, Shahinfar S, Sica DA, Broadstone V et al. Renal protective effects of enalapril in hypertensive NIDDM: role of baseline albuminuria. Kidney Int Suppl 1994; 45: S150–55.
51. Nielsen FS, Rossing P, Gall MA, Skott P, Smidt UM, Parving HH. Long-term effect of lisinopril and atenolol on kidney function in hypertensive NIDDM subjects with diabetic nephropathy. Diabetes 1997; 46: 1182–8.
52. Hansen HP, Rossing P, Tarnow L, Nielsen FS, Jensen BR, Parving HH. Increased glomerular filtration rate after withdrawal of long-term antihypertensive treatment in diabetic nephropathy. Kidney Int 1995; 47: 1726–31.
53. Russo D, Pisani A, Balletta MM, De Nicola L, Savino FA, Andreucci M et al. Additive antiproteinuric effect of converting enzyme inhibitor and losartan in normotensive patients with IgA nephropathy. Am J Kidney Dis 1999; 33: 851–6.
54. Kincaid-Smith P, Fairley K, Packham D. Randomized controlled crossover study of the effect on proteinuria and blood pressure of adding an angiotensin II receptor antagonist to an angiotensin converting enzyme inhibitor in normotensive patients with chronic renal disease and proteinuria. Nephrol Dial Transplant 2002; 17: 597–601.
55. Jacobsen P, Andersen S, Rossing K, Hansen BV, Parving HH. Dual blockade of the renin-angiotensin system in type 1 patients with diabetic nephropathy. Nephrol Dial Transplant 2002; 17: 1019–24.
56. Jacobsen P, Andersen S, Rossing K, Jensen BR, Parving HH. Dual blockade of the renin-angiotensin system versus maximal recommended dose of ACE inhibition in diabetic nephropathy. Kidney Int 2003; 63: 1874–80.
57. Rossing K, Christensen PK, Jensen BR, Parving HH. Dual blockade of the renin-angiotensin system in diabetic nephropathy: a randomized double-blind crossover study. Diabetes Care 2002; 25: 95–100.
58. Mogensen CE, Neldam S, Tikkanen I, Oren S, Viskoper R, Watts RW et al. Randomised controlled trial of dual blockade of renin-angiotensin system in patients with hypertension, microalbuminuria, and non-insulin dependent diabetes: the candesartan and lisinopril microalbuminuria (CALM) study. BMJ 2000; 321: 1440–44.
59. Bakris GL, Copley JB, Vicknair N, Sadler R, Leurgans S. Calcium channel blockers versus other antihypertensive therapies on progression of NIDDM associated nephropathy. Kidney Int 1996; 50: 1641–50.
60. Bakris GL, Mangrum A, Copley JB, Vicknair N, Sadler R. Effect of calcium channel or beta-blockade on the progression of diabetic nephropathy in African Americans. Hypertension 1997; 29: 744–50.
61. Bakris GL,Weir MR, DeQuattro V, McMahon FG. Effects of an ACE inhibitor/calcium antagonist combination on proteinuria in diabetic nephropathy. Kidney Int 1998; 54: 1283–9.
62. Fried LF, Orchard TJ, Kasiske BL. Effect of lipid reduction on the progression of renal disease: a meta-analysis. Kidney Int 2001; 59: 260–69.
63. Bianchi S, Bigazzi R, Caiazza A, Campese VM. A controlled, prospective study of the effects of atorvastatin on proteinuria and progression of kidney disease. Am J Kidney Dis 2003; 41:565–70.
64. Oda H, keane FW. Lipids in progression of renal disease. kidney Int 1997; 52 Suppl 62: 36-8.
65. Wanner C. Importance of hyperlipidaemia andtherapy in renal patients. Nephrol Dial Transplant 2000; 15 Supp l5: 92-6.
66. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. JAMA 2001; 285 (19): 2486-97.
67. Gaziano JM, Marison JE, Ridker PM. Primary and Secondary Prevention of Coronary Heart Disease. In: Libby P, Bonow RO, Mann Douglas L, Zipes DP, Braunwald E.(eds). Braunwald,s Heart Disease. Philadelphia: Saunders Elsevier; 2008. p. 1093-155.
68. Petrović D, Nikolić A, Stojimirović B. Poremećaj metabolizma lipida u hroničnoj slabosti bubrega:klinički značaj i lečenje. Medicinski časopis 2009;43 (1): 21-7.
69. Kasiske BL, Lakatua JD, Ma JZ, Louis TA. A meta-analysis of the effects of dietary protein restriction on the rate of decline in renal function. Am J Kidney Dis 1998; 31: 954–61.
70. Pedrini MT, Levey AS, Lau J, Chalmers TC,Wang PH.The effect of dietary protein restriction on the progression of diabetic and nondiabetic renal diseases: a meta-analysis. Ann Intern Med 1996; 124: 627–32.
71. Fouque D, Laville M, Boissel JP, Chifflet R, Labeeuw M, Zech PY. Controlled low protein diets in chronic renal insufficiency: meta-analysis. BMJ 1992; 304: 216–20.
72. Ihle BU, Becker GJ, Whitworth JA, Charlwood RA, Kincaid Smith PS. The effect of protein restriction on the progression of renal insufficiency. N Engl J Med 1989; 321: 1773–7.
73. NKF-DOQI Clinical Practice Guidelines for anemia of chronic renal failure. IV administration of epoetin. Am J Kidney Dis 1997; 30 Suppl 3: S213.
74. Fink JC, Blahut SA, Reddy M, Light P. Use of erytropoietin before the initiation of dialysis and its impact on morbidity and mortality. Am J Kidney Dis 2001; 2: 348-55.
75. Bleyer AJ, Shemanski LR, Burke GL, Hansen KJ, Appel RG. Tobacco, hypertension, and vascular disease: risk factors for renal functional decline in an older population. Kidney Int 2000; 57: 2072–9.
76. Chase HP, Garg SK, Marshall G, Berg CL, Harris S, Jackson WE, et al. Cigarette smoking increases the risk of albuminuria among subjects with type I diabetes. JAMA 1991; 265: 614–17.
77. Stegmayr B, Lithner F.Tobacco and end stage diabetic nephropathy. Br Med J Clin Res Ed 1987; 295: 581–2.