|
|
|
UVOD:
Akutni pankreatitis (AP) je naglo nastala inflamatorna reakcija
koja izaziva autodigestiju pankreasa, edem, krvarenje i može dovesti
do nekroze pankreasa i okolnog tkiva. Prema revidiranoj Atlanta
klasifikaciji iz 2012. godine za postavljanje dijagnoze AP potrebno
je da su ispunjena 2 od 3 navedena kriterijuma: nagli početak jakog
bola u epigastrijumu koji se može širiti pojasno prema leđima, barem
trostruki porast vrednosti serumske lipaze i/ili amilaze u odnosu na
normalne vrednosti i nalaz magnetne rezonante tomografije (MRI,
engl. magnetic resonance imaging), kompjuterizovane tomografije (CT,
engl. computed tomography), ili nalaza utrazvuka koji odgovara
akutnom pankreatitisu [1].
Prema novijoj klasifikaciji akutnog pankreatitisa, data je podela na
intersticijski (gde postoji difuzno uvećanje pankreasa i
inflamatorni edem, bez znakova nekroze) i nekrotični pankreatitis,
koji se dalje deli na sterilni i infekcijski [2]. Nekroza pankreasa
tokom akutnog pankreatitisa je ključni faktor koji predviđa ishod, a
infekcija nekrotičnog tkiva je ozbiljna komplikacija kod teškog
akutnog pankreatitisa. Dodatno, disfunkcija crevne barijere dovodi
do inficirane nekroze, bakterijemije i multiorganske insuficijencije
[3]. Prema težini bolesti, AP se može podeliti na tri tipa, blagi
akutni pankreatitis (MAP, engl. mild acute pancreatitis), umereno
teški akutni pankreatitis (MSAP, engl. moderately severe acute
pancreatitis) i teški akutni pankreatitis (SAP, engl. severe acute
pancreatitis) [1]. Primećeno je da je težina AP povezana sa vrstom i
stepenom ćelijske smrti: teški AP je povezan sa ekstenzivnom
nekrozom acinusnih ćelija, dok su kod blagog AP primećene sledeće
promene: ekstenzivna apoptotička ćelijska smrt i minimalni stepen
nekroze. Prema tome, apoptoza se tumači kao koristan odgovor ćelije
na povredu, a izazivanje apoptoze je efikasna strategija za
smanjenje težine eksperimentalnog pankreatitisa. Novootkriveni
modalitet ćelijske smrti je nekroptoza, koji karakteriše i nekroza i
apoptoza, odnosno aktivno je regulisana posebnim genima, a ima
tipične morfološke karakteristike nekroze. Nekroptoza postepeno
postaje važna tema u oblastima inflamatornih bolesti [4]. Različiti
agensi mogu da izazovu povredu acinusnih ćelija pankreasa.
Aktivacijom mononuklearnih makrofaga, dolazi do aktivacije
neutrofilnih leukocita, koji dalje oslobađaju velike količine
inflamatornih medijatora koji su odgovorni za inflamatorne efekte,
kaskadnim mehanizmom. Gubitak lokalne kontrole dovodi do prekomerne
nekontrolisane aktivacije inflamatornih ćelija i medijatora.
Proinflamatorni citokini se oslobađaju kroz portalnu venu i preko
limfe dospevaju u cirkulaciju [5].
Laki oblici upale pankreasa uz adekvatnu terapiju traju oko tri do
četiri dana i po pravilu ne ostavljaju posledice. Međutim, početni
simptomi lake, srednje i teške upale su isti, tako da lekari ne mogu
na osnovu prvog pregleda da znaju o kom obliku je reč. Tipični
laboratorijski nalazi kod AP su povećani parametri inflamacije, i
povećane vrednosti amilaze i lipaze pankreasa. Prema većini
smernica, lipaza je pouzdanija od amilaze [6]. Pouzdanost
određivanja amilaze zavisi i od vremena uzimanja uzorka.
CILJ RADA
Brojni biomarkeri su proučavani kao potencijalni rani prediktori
ozbiljnosti ove bolesti, tako da se lečenje može optimalno
prilagoditi kako bi se sprečile komplikacije. Rana identifikacija
pacijenata koji potencijalno mogu razviti teški akutni pankreatitis
omogućila bi selekciju pacijenata za rano intenzivno lečenje. U
skladu s tim, cilj rada je dati pregled najvažnijih inflamatornih
markera koji se koriste, ili se mogu potencijalno koristiti za
određivanje težine akutnog pankreatitisa.
INFLAMATORNI MARKERI
Inflamatorna reakcija se pokreće na mestu nastanka oštećenja
pankreasa i može dovesti do sindroma sistemskog inflamatornog
odgovora (SIRS, engl. systemic inflammatory response syndrome), koji
je na kraju odgovoran za većinu morbiditeta i mortaliteta [7].
Poznato je da ekstenzivno oštećenje i nekroza pankreasa dovode do
aktivacije enzima, proteaza koje mogu uzrokovati oštećenje krvnih
sudova, posledičnu hipovolemiju, hipotenziju, povišeni
intraabdominalni pritisak i oštećenje bubrega. Oštećenje acinusnih
ćelija pankreasa stimuliše oslobađanje citokina i stvaranje
slobodnih radikala [8]. U skladu s tim, neophodno je otkrivanje i
određivanje inflamatornih markera čije vrednosti najviše koreliraju
sa stepenom oštećenja pankreasa.
Prokalcitonin (PCT, engl. procalcitonin) je prohormon
kalcitonina, i u fiziološkim uslovima stvara se samo u C-ćelijama
štitaste žlezde. U patološkim stanjima, produkuju ga i
ekstratireoidna tkiva, kao što su jetra, pluća, monocitno-makrofagni
sistem [9]. Kod zdravih osoba nivo PCT u plazmi je veoma nizak,
često skoro nemerljiv, s obzirom da se nakon njegove proteolitičke
razgradnje u krv sekretuje aktivan kalcitonin. Povišene vrednosti
PCT mogu ukazivati na prisustvo bakterijske infekcije. Serumske
vrednosti PCT rastu već nakon 2-4 sata od pojave infekcije, što ga
čini senzitvnim biomarkerom za praćenje patoloških stanja gde su
uzročnici bakterije - pneumonije, infekcije donjih disajnih puteva,
abdominalne sepse, urosepse, infarkta miokarda [10]. Pokazano je da
se na osnovu vrednosti PCT može predvideti razvoj infekcijske
nekroze pankreasa kod pacijenata sa akutnim pankreatitisom i, u
skladu s tim, kod takvih pacijenata primeniti terapija antibioticima
[11]. Serumska vrednost PCT od 3,8 ng/ml ili više u roku od 96 h
nakon pojave simptoma ukazuje na nekrozu pankreasa sa osetljivošću i
specifičnošću od 93% i 79%, redom [12]. Određivanje serumskog
prokalcitonina poslednjih godina je u širokoj upotrebi, za ranu
prognozu razvoja lokalnih komplikacija i multiorganske
insuficijencije u AP.
C-reaktivni protein (CRP) je reaktant akutne faze.
Predstavlja nespecifičan marker inflamatornih bolesti. Najčešće je
korišćeni biomarker statusa inflamatornog odgovora. Koristi se
rutinski u kliničkoj praksi za procenu težine akutnog pankreatitisa
[1]. Određivanje koncentracije CRP ima nekoliko prednosti, a to su
tačnost, jednostavnost, pristupačnost i relativno niska cena. Glavno
ograničenje određivanja ovog parametra ogleda se u vremenu koje je
potrebno da bi serumska koncentracija bila optimalna: oko 72 sata od
početka simptoma [13]. Vrednosti CRP iznad 210 mg/ml su korišćene za
determinaciju srednje teškog i teškog AP, sa senzitivnošću od 83% i
specifičnošću 85% [14]. U skladu s tim, ali i zbog dostupnosti
određivanja ovog parametra, u kliničkoj praksi, smatra se značajnim
pojedinačnim pokazateljem pankreasne nekroze.
Serumski amiloid A je porodica proteina akutne faze,
sintetizovanih u jetri kao odgovor na traumu i upalu tkiva.
Učestvuju kao posrednici u ćelijskoj komunikaciji, u okviru imunskog
odgovora, delujući kao propagatori započetog akutnog imunskog
odgovora [15]. Istraživanja su pokazala da može biti senzitivniji
marker inflamacije u odnosu na CRP [16]. Međutim, rezultati studije
jednog nemačkog centra, koristeći drugačiji imunotest u populaciji
koja je, takođe, uključivala zdrave subjekte i pacijente sa
hroničnim pankreatitisom i malignitetom, nisu podržali ove nalaze
[16].
Fosfolipaza A2 (PLA2) pripada porodici enzima koji
hidrolizuju fosfolipide. Pored digestivne funkcije u crevnom traktu,
fosfolipaza A učestvuje u metabolizmu fosfolipida ćelijskih membrana
uključujući prostaglandinsku sintezu, u prenosu ćelijskih signala i
u metabolizmu serumskih lipoproteina. Pretpostavlja se da je
aktivacija i oslobađanje PLA2 kod akutnog pankreatitisa ne samo
odgovorna za nekrozu tkiva povezane sa autodigestijom pankreasa, već
je takođe povezana sa razvojem plućnih komplikacija [17]. Studije na
životinjama pokazale su da PLA2 može da ošteti dipalmitoil
fosfatidilholin, fosfolipid koji ulazi u sastav plućnog surfaktanta,
na taj način uzrokujući kolaps alveola [18].
Polimorfonuklearne elastaze (PMN-elastaze) su enzimi koji se
oslobađaju iz polimorfonuklearnih leukocita (neutrofila, bezofila,
eozinofila). Pokazale su se kao osetljiv marker inflamatornih
bolesti, s obzirom da u toku inflamacije dolazi do njihovog
preteranog oslobađanja. U akutnom pankreatitisu, maksimalna
koncentracija ovog parametra dostiže se prvog dana bolesti, ranije u
odnosu na CRP. U jednoj studiji pokazan je značaj vrednosti
PMN-elastaze u plazmi za ranu prognozu težine AP u kliničkoj praksi,
sa senzitivnošću 92% i specifičnošću 91% za vrednost od 110 mg/L, u
periodu od 24 do 72 sata od početka bolesti [19]. Iako bi
PMN-elastaza mogla imati značaja za procenu težine AP, određivanje
ovog parametra nije uvedeno u rutinsku laboratorijsku upotrebu zbog
problema vezanih za testove, sa nereproducibilnim rezultatima testa.
Pentraksin 3 (PTX3) je reaktant akutne faze. Sintetišu ga i
oslobađaju makrofagi, monociti i dentritske ćelije, kao odgovor na
stimulaciju lipopolisaharidom ili proinflamatornim citokinima. Neka
istraživanja [20,21] su pokazala da povišene vrednosti PTX3
koreliraju sa težinom AP, da vrednosti ovog parametra rastu u ranoj
fazi AP i koreliraju sa vrednostima interleukina-6 (IL-6), markerom
čiji će značaj biti objašnjen u drugom delu rada. Određivanje PTX3
još uvek nije pogodno za kliničku upotrebu jer se njegova
koncentracija trenutno može meriti samo relativno skupim i
nedostupnim metodama.
Mijeloperoksidaza (MPO) je enzim koga prevashodno oslobađaju
aktivirani neutrofili i smatra se da je uključen u imunski odgovor
organizma tokom inflamacije. Prekomerno oslobađanje ovog enzima
dovodi do oštećenja tkiva, što je i pokazano u studijama
eksperimentalno izazvanog AP. Smatra se da ovaj enzim ima ulogu u
nastajanju komplikacija na plućima, s obzirom da je identifikovana
aktivnost enzima u plućnom parenhimu kod pacijenata sa AP [20].
CITOKINI. Kao što je prethodno objašnjeno, akutni
pankreatitis rezultuje prekomernom aktivacijom leukocita i
povećanjem migracije neutrofila na inflamatornom području sa
posledičnim oslobađanjem proinflamatornih citokina. Smatra se da su
kao posrednici uključeni u progresiju infekcije pankreasa do
nekroze, što posledično dovodi do SIRS-a i multiorganske
disfunkcije.
Interleukin-6 (IL-6) je važan inflamatorni medijator odgovora akutne
faze koji, takođe, može biti značajan za procenu težine akutnog
pankreatitisa. Eksperimentalne studije su pokazale da interleukin-6
indukuje produkciju glavnih proteina akutne faze u jetri,
uključujući C-reaktivni protein, serumski amiloid A (SAA),
haptoglobin, antihimotripsin, fibrinogen i hepcidin, dok inhibira
produkciju albumina [22]. U jednoj studiji je pokazano da su
povišene vrednosti IL-6 detektovane kod 93% pacijenata 3. i 7. dana
od početka AP. Nivoi su bili značajno viši kod teškog pankreatitisa
u poređenju sa blagim pankreatitisom trećeg. dana, ali ne i sedmog
[23]. Jedno istraživanje je pokazalo da serumska vrednost IL-6 3.
dana AP veća od 160 pg/ml ukazuje na perzistentni SIRS i
potencijalno otkazivanje organa [24]. Predviđanje teškog
pankreatitisa veoma je korisno za prognozu bolesti i odlučivanje o
prebacivanju pacijenata sa sumnjom na teški pankreatitis u jedinicu
intenzivne nege. U skladu s tim, IL-6 je osetljiv i specifičan
marker za predviđanje otkazivanja organa kog teškog AP.
Interleukin-8 (IL-8) je proinflamatorni citokin koji
oslobađaju aktivirani makrofagi ili endotelne ćelije. Pripada
takozvanim hemokinima, molekulima koji su uključeni u hemotaksu,
aktivaciju i degranulaciju neutrofila. U meta-analizi iz 2009.
godine pokazano je da IL-6 ima osetljivost od 83,6% i specifičnost
od 75,6%, za razliku od osetljivosti od 65,8% i specifičnosti od
66,5%, koju je pokazao IL-8. Ove vrednosti sugerišu da je IL-6 od
veće dijagnostičke vrednosti prvog dana. Međutim, čini se da
osetljivost IL-6 blago opada tokom vremena sa vrednostima od 72,1%
drugog dana i 81,0% trećeg dana, iako ovaj pad nije statistički
značajan. Pozitivan odnos verovatnoće IL-8 je značajno veći drugog
dana u poređenju sa vrednostima izračunatim prvog dana. Ovo može
biti od značaja u kliničkoj praksi, jer je pokazano da ovaj odnos
sugeriše da su pacijenti sa višim nivoom IL-8 drugog dana oko 8 puta
skloniji teškom toku u poređenju sa pacijentima sa nižim nivoima
IL-8 [25].
Interleukin-17 (IL-17) je proinflamatorni citokin kog
sekretuju aktivirani T-limfociti. Najvažniji predstavnik familije
IL-17 je IL-17A kog proizvode aktivirani memorijski T-limfociti. Ima
ulogu u stimulaciji urođenog imunskog odgovora. Tokom AP, ćelijsko
oštećenje uzrokovano autodigestijom pankreasa može izazvati
aktivaciju i agregaciju CD4+podtipa T-pomoćnih limfocita, koji dalje
proizvode IL-17, čime se stimuliše inflamatorni odgovor. Neka
istraživanja su pokazala da IL-17A reguliše transkripciju
proinflamatornih citokina ili hemokina koji mobilišu neutrofile kod
akutnih inflamatornih bolesti [26]. U poređenju sa zdravim
kontrolama, pacijenti sa AP imali su značajno povećanje IL-17 tokom
prva 24 sata, sa pozitivnom prediktivnom vrednošću od 85,3% [27]. S
obzirom na njegovu potencijalnu prognostičku vrednost, IL-17 se
smatra obećavajućim inflamatornim markerom AP.
Faktor nekroze tumora alfa (TNF-α) je plejotropni citokin koga
produkuju makrofagi i koji igra jednu od glavnih uloga u više
patofizioloških odgovora na povrede i oštećenja [7]. Ključni je
regulator drugih proinflamatornih citokina i molekula adhezije
leukocita i primarni je aktivator imunskih ćelija. Dodatno, utiče na
smanjenje reaktivnosti T-limfocita, što je od velike važnosti za
imunološku homeostazu. Faktor nekroze tumora svoje dejstvo ostvaruje
preko dva receptora, TNFR-1 i TNFR-2 [28]. Faktor nekroze tumora
alfa ima ulogu i u patogenezi AP, zbog čega se ispituju biološki
lekovi koji blokiraju TNF-α u lečenju akutnog pankreatita AP [29].
Najnovije istraživanje iz 2023. godine pokazalo je da povišene
vrednosti TNF-α koreliraju sa povišenim vrednostima IL-6 i IL-8, kao
i da su sva tri markera povišena kod pacijenata sa teškim AP [30].
ZAKLJUČAK
Kod akutnog pankreatitisa pokreće se niz kompleksnih lančanih
reakcija koje dovode do oštećenja acinusnih ćelija pankreasa.
Pokretanje lokalnog i sistemskog inflamatornog odgovora povezano je
sa komplikacijama i oštećenjem ostalih tkiva i organa.
Konvencionalni klinički pristup u predviđanju težine AP ima
ograničenja i čini se da je dostigao svoj maksimalni potencijal. S
obzirom da je neophodna rana identifikacija pacijenata koji
potencijalno mogu razviti teški akutni pankreatitis, poslednjih
godina vršena su ispitivanja različitih inflamatornih markera koji
bi omogućili ranu selekciju pacijenata sa potencijalno teškim
oblikom AP. Najčešće određivan parametar u kliničkog praksi je CRP,
kao nespecifičan marker zapaljenskih bolesti. Nedostatak kod
određivanja ovog paramtra je dostizanje maksimalne serumske
vrednosti tek 72 sata nakon pojave simptoma AP. Brojni biomarkeri su
se pokazali osetljivijim za određivanje težine AP, od kojih se
izdvaja prokalcitonin, koji je poslednjih godina u širokoj upotrebi,
za ranu prognozu razvoja lokalnih komplikacija i multiorganske
insuficijencije u AP. Citokini kao posrednici u ćelijskoj
komunikaciji imaju značajnu ulogu u svim inflamatornim procesima.
Određivanje citokina poslednjih godina je sve više deo kliničke
prakse. Najčešće korišćen IL-6 je osetljiv i specifičan marker za
predviđanje komplikacija kod teškog AP. Određivanje mnogih
inflamatornih markera koji bi služili za procenu AP ima tehničkih i
finansijskih ograničenja, međutim, unapređenjem molekularnih metoda,
u budućnosti bi se moglo očekivati da njihovo određivanje postane
deo kliničke prakse.
LITERATURA:
- Banks PA, Bollen TL, Dervenis C, Gooszen HG, Johnson CD,
Sarr MG, et al. Classification of acute pancreatitis - 2012:
Revision of the Atlanta classification and definitions by
international consensus. Gut. 2013;62(1):102–11.
- Garber A, Frakes C, Arora Z, Chahal P. Mechanisms and
Management of Acute Pancreatitis. Gastroenterol Res Pract.
2018;2018:6218798.
- Jabłońska B, Mrowiec S. Nutritional Support in Patients with
Severe Acute Pancreatitis-Current Standards. Nutrients.
2021;13(5):1498.
- Wang G, Qu FZ, Li L, Lv JC, Sun B. Necroptosis: a potential,
promising target and switch in acute pancreatitis. Apoptosis.
2016;21(2):121-9.
- Surbatovic M, Radakovic S. Tumor necrosis factor-α levels
early in severe acute pancreatitis: is there predictive value
regarding severity and outcome? J Clin Gastroenterol.
2013;47(7):637-43.
- Rau CS, Wu SC, Chien PC, Kuo PJ, Chen YC, Hsieh HY, et al.
Identification of Pancreatic Injury in Patients with Elevated
Amylase or Lipase Level Using a Decision Tree Classifier: A
Cross-Sectional Retrospective Analysis in a Level I Trauma
Center. Int J Environ Res Public Health. 2018;15(2):277
- Ge P, Luo Y, Okoye CS, Chen H, Liu J, Zhang G, Xu C, Chen H.
Intestinal barrier damage, systemic inflammatory response
syndrome, and acute lung injury: A troublesome trio for acute
pancreatitis. Biomed Pharmacother. 2020;132:110770.
- Nassar TI, Qunibi WY. AKI Associated with Acute
Pancreatitis. Clin J Am Soc Nephrol. 2019;14(7):1106-1115.
- Mustafić S, Brkić S, Prnjavorac B, Sinanović A, Porobić
Jahić H, Salkić S. Diagnostic and prognostic value of
procalcitonin in patients with sepsis. Med Glas (Zenica).
2018;15(2):93-100
- Mihajlovski M, Perišić Z, Raspopović M, Petrović N. Serumski
biomarkeri sepse. Medicinski glasnik Specijalne bolnice za
bolesti štitaste žlezde i bolesti metabolizma 'Zlatibor'.
2020;25(77):19-27
- Kasian VV, Sheiko VD, Mamontova TV, Vesnina LE, Shlykova OA.
Procalcitonin in early prediction of acute severe pancreatitis.
Wiad Lek. 2020;73(7):1370-1372.
- Rau BM, Kemppainen EA, Gumbs AA, Bu¨chler MW, Wegscheider K,
Bassi C, et al. Early assessment of pancreatic infections and
overall prognosis in severe acute pancreatitis by procalcitonin
(PCT): a prospective international multicenter study. Ann Surg
2007;245:745-54.
- Kylänpää-Bäck ML, Takala A, Kemppainen E, Puolakkainen P,
Haapiainen R, Repo H. Procalcitonin strip test in the early
detection of severe acute pancreatitis. Br J Surg.
2001;88(2):222-7.
- Sproston NR, Ashworth JJ. Role of C-Reactive Protein at
Sites of Inflammation and Infection. Front Immunol. 2018;9:754.
- Sack GH Jr. Serum amyloid A - a review. Mol Med.
2018;24(1):46
- Zhang Y, Zhang J, Sheng H, Li H, Wang R. Acute phase
reactant serum amyloid A in inflammation and other diseases. Adv
Clin Chem. 2019;90:25-80.
- Büchler M, M, Uhl W, Nevalainen TJ. Phospholipase A2.
Handbook of Mediators in Septic Shock. CRC Press, 2019;
p.363-380
- Iyer H, Elhence A, Mittal S, Madan K, Garg PK. Pulmonary
complications of acute pancreatitis. Expert Rev Respir Med.
2020;14(2):209-217.
- Domínguez-Muñoz JE, Villanueva A, Lariño J, Mora T, Barreiro
M, Iglesias-Canle J et
al. Accuracy of plasma levels of polymorphonuclear elastase as
early prognostic marker of acute pancreatitis in routine
clinical conditions. Eur J Gastroenterol Hepatol 2006;18:79–83.
- Simsek O, Kocael A, Kocael P, Orhan A, Cengiz M, Balcı H,
Ulualp K, Uzun H. Inflammatory mediators in the diagnosis and
treatment of acute pancreatitis: pentraxin-3, procalcitonin and
myeloperoxidase. Arch Med Sci. 2018;14(2):288-296.
- Kusnierz-Cabala B, Gurda-Duda A, Dumnicka P, et al. Plasma
pentraxin 3 concentrations in patients with acute pancreatitis.
Clin Lab 2013;59:1003–8.
- Tanaka T, Narazaki M, Kishimoto T. Interleukin (IL-6)
Immunotherapy. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2018 Aug
1;10(8):a028456.
- Sathyanarayan G, Garg PK, Prasad H, Tandon RK. Elevated
level of interleukin-6 predicts organ failure and severe disease
in patients with acute pancreatitis. J Gastroenterol Hepatol.
2007 Apr;22(4):550-4.
- Jain S, Midha S, Mahapatra SJ, Gupta S, Sharma MK, Nayak B,
Jacob TG, Shalimar, Garg PK. Interleukin-6 significantly
improves predictive value of systemic inflammatory response
syndrome for predicting severe acute pancreatitis.
Pancreatology. 2018;18(5):500-506.
- Aoun E, Chen J, Reighard D, Gleeson FC, Whitcomb DC,
Papachristou GI. Diagnostic accuracy of interleukin-6 and
interleukin-8 in predicting severe acute pancreatitis: a
meta-analysis. Pancreatology. 2009;9(6):777-85.
- Li G, Chen H, Liu L, Xiao P, Xie Y, Geng X, Zhang T, Zhang
Y, Lu T, Tan H, Li L, Sun B. Role of Interleukin-17 in Acute
Pancreatitis. Front Immunol. 2021;12:674803.
- Vlachos S, Tsaroucha AK, Konstantoudakis G, Papachristou F,
Trypsianis G, Schizas D, et al. Serum Profiles of M30, M65 and
Interleukin-17 Compared With C-Reactive Protein in Patients With
Mild and Severe Acute Pancreatitis. J Hepatobiliary Pancreat
Sci.2014; 21(12):911–8.
- Laha D, Grant R, Mishra P, Nilubol N. The Role of Tumor
Necrosis Factor in Manipulating the Immunological Response of
Tumor Microenvironment. Front Immunol. 2021;12:656908
- Hines OJ, Pandol SJ. Management of severe acute
pancreatitis. BMJ. 2019;367:l6227.
- He J, Yu S, Zhang J. Value of serum interleukin-6 and tumor
necrosis factor-α in early diagnosis of severe acute
pancreatitis. J Clin Hepatol. 2023;39(7):1657-1664.
|
|
|
|