ISSN 0350-2899, 36(2011) br.1 p.48-55

UVOD

Sistemski eritemski lupus je sistemsko autoimunsko oboljenje koje se odlikuje brojnim imunskim poremećajima, a klinički se može ispoljiti promenama na koži, zgobovima, serozama, centralnom nervnom sistemu i bubrezima [1-3]. Češće obolevaju mlade osobe ženskog pola (odnos žene/muškarci kod odraslih iznosi 12:1), kao i pripadnici crne rase [1-3]. Lupus nefritis je snažan prediktor lošeg ishoda bolesnika sa sistemskim eritemskim lupusom. [4, 5]. Kod bolesnika koji boluju od sistemskog eritemskog lupusa oštećenje bubrega se javlja u 60% bolesnika. Kod 10-20% bolesnika sa oštećenjem bubrega (lupusni nefritis) nastaje terminalni stadijum hronične slabosti bubrega [4, 5]. Rano otkrivanje sistemskog eritemskog lupusa i lupus nefritisa omogućava pravovremenu primenu odgovarajućeg lečenja u cilju sprečavanja progresije bolesti i razvoja terminalnog stadijuma hronične slabosti bubrega, smanjenja morbiditeta i mortaliteta i poboljšanja kvaliteta života ovih bolesnika [1-5].


ETIOPATOGENEZA

Etiologija sistemskog eritemskog lupusa još uvek je nejasna. Genetski faktori, ženski fenotip, imunski poremećaji, infektivni agensi (infekcije izazvane retrovirusima) i medikamenti (hidralazin, prokainamid) imaju značajnu ulogu u nastanku ovog oboljenja [1-5]. Glavni antigeni za autoantitela su nukleozomi (DNA-histoni), mali nuklearni i citoplazmatski ribonukleoproteini, kao i fosfolipidi ćelijskih membrana. Bolesnici sa lupus nefritisom uglavnom imaju autoantitela koja se vezuju za dvolančanu DNA (dsDNA), Smithov antigen (Sm) i komponentu komplementa C1q [1-5].
Imunokompleksi DNA-anti-DNA-antitela imaju značajnu ulogu u patogenezi sistemskog eritemskog lupusa i lupus nefritisa [1-4]. Pored cirkulišućih kompleksa DNA-anti-DNA antitela, u lupus nefritisu, stvaraju se i kompleksi in situ. Histoni se vezuju za strukture glomerula i podstiču lokalno stvaranje imunokompleksa [1-5]. Pored autoantitela u patogenezi lupus nefrtiisa značajnu ulogu imaju B i T ćelije [6].

KLINIČKA SLIKA

Sistemski eritemski lupus se klinički može ispoljiti promenama na koži, zglobovima, serozama, centralnom nervnom sistemu i bubrezima. Bolest bubrega se manifestuje proteinurijom, mikroskopskom hematurijom, prisustvom eritrocitnih cilindara u sedimentu urina, povećanom koncentracijom kreatinina u serumu i smanjenim klirensom endogenog kreatinina [1-6]. Prisustvo proteina u urinu je glavni laboratorisjski pokazatelj zahvaćenosti bubrega u sistemskom eritemskom lupusu. Proteinurija nije samo pokazatelj oštećenja bubrega, ona dovodi do oštećenja tubulointersticijuma i progresije hronične slabosti bubrega [6-8].
Mikrohematurija je često prisutna, a smanjenje jačine glomerulske filtracije se uglavnom javlja kod bolesnika sa akutnom bubrežnom insuficijencijom. Hiperkaliemijska renalna tubulska acidoza može biti manifestacija lupus nefritisa [6-8].


DIJAGNOSTIKA

Laboratorijska ispitivanja kod bolesnika koji boluju od sistemskog eritemskog lupusa
Kod svakog bolesnika kod koga se dokaže proteinurija treba odrediti i antinuklearna antitela-ANA, shema 1. Bolesnici koji boluju od sistemskog eritemskog lupusa i imaju pozitivna anti-dsDNA-antitela razvijaju klinički značajan lupus nefritis [1-3].
Anti-dsDNA-antitela imaju visoku dijagnostičku specifičnost, prisutna su u gotovo 90% bolesnika sa lupusom i nefritisom i ukazuju na aktivnost bolesti [1-3]. Anti-Sm-antitela su visoko specifična za nefritis, ali su prisutna samo u 15-50% bolesnika sa nefritisom [1-3]. Nefritis je opisan i kod jednog malog broja bolesnika sa mešovitom bolešću vezivnog tkiva-MCTD (mixed connective tissue disease), pa zato pored ANA treba odrediti i anti-RNP-antitela. Ova antitela u odsustvu anti-dsDNA antitela ukazuju na MCTD, shema 1 [1-3]. Visok titar Anti-dsDNA-At, Anti-Sm-At i Anti-C1q-At sa velikom senzitivnošću i specifičnošću ukazuje na razvoj lupus nefritisa kod bolesnika sa sistemskim eritemskim lupusom [1-3].
Dijagnoza sistemskog eritemskog lupusa se po-stavlja na osnovu kriterijuma ACR (American College of Rheumatology), tabela 2. Za dijagnozu sistemskog eritemskog lupusa neophodno je prisustvo bar četiri od jedanaest kriterijuma [1-5].
Ovi kriterijumi ne omogućavaju procenu aktivnosti bolesti. Za procenu aktivnosti bolesti koriste se klinički kriterijumi (artritis, anti-dsDNA-at, leukopenija, hipokomplementemija, ospa, oralne ulceracije, alopecija, konvulzije, psihoza, glavobolje, vaskulitis - ulceracije kože ili prstiju, mikrohematiruja) [2,6].

Biopsija bubrega kod bolesnika sa sistemskim eritemskim lupusom
Bolesnici sa sistemskim eritemskim lupusom sa normalnim nalazom urina i normalnom funkcijom bubrega ne zahtevaju biopsiju bubrega. Indikacije za biopsiju bubrega kod bolesnika sa sistemskim eritemskim lupusom uključuju proteinuriju [novonastala proteinurija, povećanje proteinurije (proteinurija>1,0 g/24h), teška proteinurija], hematuriju, ćelijske cilindre u sedimentu urina, poremećaj funkcije bubrega (akutna bubrežna insuficijencija, brzo-progresivno opadanje funkcije bubrega), nizak nivo C3 komponente komplementa, kao i potreba za promenom terapije (neadekvatan odgovor na primenjenu terapiju ili relaps posle terapije) [9-11]. Patohistološke promene tkiva bu-brega bolesnika sa lupus nefritisom, dobijenog biopsijom bubrega, sastoje se od spektra glome-rulskih, vaskularnih i tubulointersticijumskih
promena [9-12]. Prema preporukama ISN/RPS 2003 – (International Society of Nephrology/Renal Pathology Society 2003) u zavisnosti od patohistološkog nalaza razlikujemo šest klasa lupus nefritis, tabela 2 [6, 9-12]. Na osnovu pato- histološkog nalaza procenjuje se i stepen aktivnosti lupus nefritisa, tabela 3 [6, 9-12].
 

Shema 1. Dijagnostički značaj ANA
Modifikovano prema referenci [1].
Legenda: SLE - sistemski eritemsli lupus; ANA - antinuklearna antitela; MCTD(Mixed Connective Tissue Disease) - mešovita bolest vezivnog tkiva; SBE - subakutni bakterijski endokarditis;


LEČENJE

Lečenje imunosupresivnom terapijom
Pri izboru lečenja bolesnika sa sistemskim eritemskim lupusom i lupus nefritisom neophodno je voditi računa o aktivnosti sistemskog eritemskog lupusa, tipu i aktivnosti lupus nefritisa i funkciji bubrega, tabela 4 [2,6,13,14].
Lečenje lupus nefritisa sprovodi se u dve faze: fazu indukcije (induction treatment) i fazu održavanja (maintenance treatment), shema 2 [2,6,13,14]. Akutna faza, faza indukcije traje 6 do 12 meseci, a sastoji se u primeni kortikosteroida.
Konvencionalna terapija sa visokim dozama kortikosteroida za per os primenu (Pronizon per os 1,0 mg/kg/dan) praćena je razvojem neželjenih dejstava kortikosteroida. Zbog toga se primenjuju pulsne doze kortikosteroida - metilprednizolon u vidu intravenskih pulseva [Metilprednizolon 500-1000 mg + 0,9%NaCl sol. 500 ccm i.v. infuzija, tri dana uzastopno ili svaki drugi dan (3 doze), a zatim nastaviti sa 10-20 mg pronizona per os dnevno (0,5 mg/kg/dan)] [2,6,13,14]. Difuzni proliferativni lupus nefritis i teški oblici fokalnog proliferativnog lupus nefritisa predstavljaju najteže oblike i zahtevaju agresivno lečenje, posebno ako su praćeni kliničkom slikom nefritičkog ili nefrotskog sindroma i smanjenjem funkcije bubrega. Pored kortikosteroida većina lekara se u lečenju akutne forme teškog sistemskog eritemskog lupusa odlučuje i za primenu citotoksičnih agenasa (imunosupresivna terapija), kao što su ciklofosfamid ili azatioprin [2,6,13,14].
Intravenska primena ciklofosfamida u dozama od 500-1000 mg/m² telesne površine jednom mesečno, u toku šest meseci, a zatim jednom u tri meseca u toku dve godine, pokazala se efikasnijom i praćena je manjim neželjenim komplikacijama u odnosu na per os primenu ciklofosfamida u dozi 2,0-3,0 mg/kg/dan, u zavisnosti od bubrežne funkcije (hemoragijski cistitis) [2,6,13,14].
 

Tabela 1. Dijagnostički kriterijumi za SLE/Kriterijumi ACR (American College of Rheumatology) - revidirani 1997.god.Modifikovano prema referenci 2.


Hronična faza, faza održavanja, sastoji se u primeni malih doza kortikosteroida (0,05-0,20 mg/kg/dan) i imunosupresivnih lekova u vremenskom periodu od 2 do 4 godine. Pronizon per os 5-15 mg/dan ili svaki drugi dan i pulsne doze ciklofosfamida: 500 mg/m² jednom u tri meseca u toku dve godine.
Umesto ciklofosfamida može se primeniti azatioprin (Asathyoprine) u dozi od 2,0-2,5 mg/kg/dan, per os (maksimum 150 to 200 mg/dan). Azatioprin ima mali onkogeni potencijal, a pankreatitis i hepatotksičnost se retko javljaju. Neki lekari smatraju da u fazi održavanja treba primeniti ciklofosfamid per os, u dozi od 1,0-3,0 mg/kg/dan (u zavisnosti od bubrežne funkcije), u toku 12 nedelja, a zatim lečenje nastaviti sa azatioprinom [2,6,13,14]. Kod bolesnika kod kojih postoji rezistencija na primenjenu terapiju treba primeniti ciklosporin, u fazi održavanja, u dozi od 3,0-5,0 mg/kg/dan (u zavisnosti od stepena bubrežne funkcije) u kombinaciji sa malim dozama kortikosteroida (5-15 mg/dan) [2,6,13,14].

 

Tabela 2. ISN/RPS (International Society of Nephrology/Renal Pathology Society) klasifikacija lupus nefritisa

 

Tabela 3. Indeksi aktivnosti lupus nefritisa
Modifikovano prema referenci [6].
NIH skor za procenu indeksa aktivnosti i hroniciteta: svaki parametar se gradira skalom od 0-3, najteže lezije se umnože 2 puta. Ukupan zbir bodova za indeks aktivnosti iznosi 0-24, a za indeks hroniciteta skor je u rasponu od 0-12.
 

Tabela 4. Definicija blagog, umereno-teškog i teškog proliferativnog lupus nefritisa
Modifikovano prema referenci [14].

Shema 2. Algoritam za lečenje lupus nefritisa
Modifikovano prema referenci [14].

Preporučena doza kortikosteroida: 0.5-0.6 mgkg/dan u prve 4 nedelje indukcije (1.0 mg/kg/dan kod bolesnika sa teškim renalnim i ekstrarenalnim manifestacijama bolesti) i 0.25 mg/kg svaki drugi dan za održavanje remisije. aNIH režim: mesečni pulsevi intravenskog ciklofosfamida (7 x 0.5-1.0 g/m²) za bolesnike sa teškim LN (visoko-rizični bolesnici. African American patients, oštećena funkcija bubrega, histološke karakteristike odmaklog oštećenja, indeks hroniciteta > 3), i EuroLupus režim (dvonedeljni pulsevi intravenskog ciklofosfamida: 6 x 500 mg/m²), za bolesnike sa niskim i umerenim rizikom.
Legenda: AZA - azatioprin, GC - kortikosteroidi, MP - metilprednisolon, CSA - ciklosporin A, CY - ciklofosfa-mid, MMF - mikofenolat mofetil.


Nova terapija uključuje primenu mikofenolat mofetila - MMF. Mikofenolat mofetil se može koristiti za terapiju indukcije i terapiju održavanja bolesnika sa lupus nefritisom [14-18]. U fazi indukcije/remisije lupusnog nefritisa MMF se primenjuje u dozi od 1,0-3,0 g/dan u toku šest meseci. Indukciona terapija sa MMF je efikasnija u odnosu na intravensku i per os primenu ciklofosfamida [14-20].
U fazi održavanja MMF se primenjuje u dozi od 1,0-3,0 g/dan. Lečenje MMF omogućava postizanje kompletne remisije kod značajno većeg broja bolesnika u odnosu na lečenje konvencionalnom terapijom [14-20]. Kompletna remisija se definiše kao odsustvo aktivnog sedimenta urina, proteinurija < 0,5 g/24h, normalna funkcija bubrega (normalne vrednosti koncentracije kreatinina u serumu i klirensa endogenog kreatinina) [21,22]. Parcijalna remisija se definiše kao smanjenje proteinurije za više od 30% ili proteinurija manja od 2,0 g/24h, kod bolesnika sa nefrotskim sindromom, normalan sediment urina i stabilna funkcija bubrega [21, 22]. Relaps se definiše kao prisustvo jednog od pratećih kriterijuma u najmanje dva određivanja: povećanje proteinurije za više od 2,0 g/24h, aktivni sediment urina, povećanje koncentracije kreatinina u serumu za > 30% [21,22].
U rezistentnim slučajevima primenjuju se Ritux-imab i intravenski globulini. Rituximab je indikovan kod bolesnika kod kojih postoji rezistencija na standardnu indukcionu terapiju i kod bolesnika kontraindikovanih za kortikosteroidne i imunosupresivne agense. Najčešće primenjivana doza je 375 mg/m²/nedeljno, 2-4 doze [14-22]. Intravenski imunoglobulini-IVIG indikovani su kod bolesnika sa rezistentnom trombocitopenijom, pancitopenijom, zahvaćenim centralnim nervnim sistemom, sekundarnim antifosfolipidnim sindromom i nefritisom [14-20].
Cilj dugotrajnog lečenja bolesnika sa lupusom jeste supresija bolesti sa što manjim neželjenim dejstvima primenjene terapije. Stabilna renalna funkcija, odsustvo proteinurije i negativni imunološki testovi su znaci uspešnog lečenja [13-20].
Pored specifičnog imunosupresivnog lečenja, bolesnici sa sistemskim eritemskim lupusom i lupus nefritisom, zahtevaju i primenu nespecifične terapije za prevenciju kardiovaskularnih bolesti (ubrzana ateroskleroza, koronarna arterijska bolest) i osteoporoze. Ova terapija treba da uključi lekove za kontrolu povišenog arterijskog krvnog pritiska (blokatori konvertaze angiotenzina I/blokatori receptora za angiotenzin II), kontrolu povećane kon-centracije lipida u serumu (statini), kao i lekove za prevenciju osteoporoze (preparate vitamina D, bifosfonate) [20,23].

Lečenje metodama za zamenu funkcije bubrega
Savremena imunosupresivna terapija značajno sprečava progresiju lupusnog nefritisa. Međutim, i pored njene upotrebe 10-20% bolesnika sa lupus nefritisom razvije terminalni stadijum hronične slabosti bubrega i zaheva lečenje metodama za zamenu funkcije bubrega (hemodijaliza, peritoneumska dijaliza, transplantacija bubrega) [24].
Najveći problem bolesnika sa lupus nefritisom koji se leče hemodijalizom su prisutna antifosfolipidna antitela-aPL, razvijen antifosfolipidni sindrom-APS i tromboza vaskularnog pristupa za hemodijalizu [24]. Upotreba imunsupresiva ima značajan uticaj na visoku incidenciju peritonitisa i drugih infekcija (infekcija izlaznog mesta peritoneumskog katetera) kod bolesnika sa lupus nefritisom koji se leče peritoneumskom dijalizom - CAPD [24].
Pretransplantacioni skrining bolesnika sa lupus nefritisom treba da uključi procenu: statusa kardiovaskularnog sistema (dipiridamol talijum scintigrafija ili dobutamin stres ehokardiografija), aktivnosti bolesti (sistemskog eritemskog lupusa i lupus nefritisa), prisustva antifosfolipidnih i antilimfocitnih antitela, kao i procenu gustine koštanog tkiva [24]. Bolesnici sa lupus nefritisom su dobri kandidati za transplantaciju bubrega, a bolji rezultati se postižu sa living donor transplantacijom - LDTx [24].


ZAKLJUČAK

Rano otkrivanje sistemskog eritemskog lupusa i lupus nefritisa omogućava pravovremenu primenu odgovarajućeg lečenja, a to za posledicu ima manji stepen progresije bolesti, manji morbiditet i mortalitet i bolji kvalitet života ovih bolesnika.


LITERATURA

1. Appel GB, Radhakrishnan J, D,Agati VD. Secondary Glomerular Disease. In: The Kidney. Brenner BM. Ed.: 1382-98. The WB. Saunders, Philadelphia, 2004.
2. Cameron JS. Lupus nephritis. J Am Soc Nephrol 1999; 10(2): 413-24.
3. Rahman A, Isenberg DA. Systemic Lupus Erythematosus. N Eng J Med 2008; 358(9): 929-39.
4. Mavragani CP, Moutsopoulos HM. Lupus nephritis: current issues. Ann Rheum Dis 2003; 62(9): 795-8.
5. Chrysochou C, Randhawa H, Reeve R, Waldek S, Wood GN. Determinants of renal functional outcome in lupus nephritis: a single centre retrospective study. QJM 2008; 101(4): 313-6.
6. Dolff S, Berden JHM, Bijl M. Treatment of lupus nephritis. Expert Rev Clin Immunol 2010; 6(6): 901-11.
7. Stojimirović B, Petrović D. Uticaj proteinurije na oštećenje tubulointersticijuma. Med Pregl 2003; LVI(7-8): 351-4.
8. Petrović D, Stojimirović B. Proteinuria as a risk factor for progression of chronic renal disease. Vojnosanit Pregl 2008; 65(7): 552-8.
9. Chrstopher-Stine L, Siedner M, Lin J, Haas M, Parekh H, Petri M, Fine DM. Renal Biopsy in Lupus Patients with Low Levels of Proteinuria. J Rheumatol 2007; 34(2): 332-5.
10. Weening JJ, D’Agati VD, Schwartz MM, Seshan SV, Alpers CE, Appel GB, et al, on behalf of the International Society of Nephrology and Renal Pathology Society Working Group on the classification of lupus nephritis. The Classification of Glomerulonephritis in Systemic Lupus Erythematosus Revisited. J Am Soc Nephrol 2004; 15(2): 241-50.
11. Bihl GR, Petri M, Fine DM. Kidney biopsy in lupus nephritis: look before you leap. Nephrol Dial Transplant 2006; 21(7): 1749-52.
12. Markowitz GS, D,Agati VD. The ISN/RPS 2003 classification of lupus nephritis: An assessment at 3 years. Kidne Int 2007; 71(6): 491-5.
13. Ponticelli C. New Therapies for Lupus Nephritis. Clin J Am Soc Nephrol 2006; 1(4): 863-8.
14. Bertsias G, Boumpas DT. Update on the management of lupus nephritis: let the treatment fit the patient. Nat Clin Pract Rheumatol 2008; 4(9): 464-72.
15. Ginzler EM, Dooley AD, Aranow C, Kim MY, Buyon J, Merrill JT, et al. Mycophenolate Mofetil or Intravenous Cyclophosphamide for Lupus Nephritis. N Engl J Med 2005; 353(21): 2219-28.
16. Contreras G, Sosnov J. Role of Mycophenolate Mofetil in the Treatment of Lupus Nephritis. Clin J Am Soc Nephrol 2007; 2(5): 879-82.
17. Walsh M, James M, Jayne D, Tonelli M, Manns BJ, Hemmelgarn BR. Mycophenolate Mofetil for Induction Therapy of Lupus Nephritis: A Systematic Review and Meta-Analysis. Clin J Am Soc Nephrol 2007; 2(5): 968-75.
18. Waldman M, Appel GB. Update on the treatment of lupus nephritis. Kidney Int 2006; 70(8): 1403-12.
19. Bomback AS, Appel GB. Updates on the Treatment of Lupus Nephritis. J Am Soc Nephrol 2010; 21(12): 2028-35.
20. Lee YH, Woo JH, Choi SJ, Ji JD, Song GG. Induction and maintenance therapy for lupus nephritis: a systematic review and meta-analysis. Lupus 2010; 19(6): 703-10.
21. Ioannidis JPA, Boki KA, Katsorida ME, Drosos AA, Skopouli FN, Boletis JN, et al. Remission, relapse, and re-remission of proliferative lupus nephritis treated with cyclophosphamide. Kidney Int 2000; 57(1): 258-64.
22. Kapitsinou PP, Boletis JN, Skopouli FN, Boki KA, Moutsopoulos HM. Lupus nephritis: treatment with mycofphenolate mofetil. Rheumatology 2004; 43(3): 377-80.
23. Stojimirović B, Petrović D. Klinički značaj kontrole faktora rizika u sprečavanju progresije hronične slabosti bubrega. Vojnosanit Pregl 2006; 63(6): 585-91.
24. Rietveld A, Berden JHM. Renal replacement therapy in lupus nephritis. Nephrol Dial Transplant 2008; 23(10): 3056-60.