ISSN 035-2899, 39(2014) br.4 p.164-170

Nepovoljan uticaj produženog lečenja antitiroidnim lekovima na ishod terapije radioaktivnim jodom kod pacijenata sa Grejvsovim hipertiroidizmom
Unfavourable effect of prolonged treatment with antithyroid drugs on radioiodine therapy outcome in Graves’ hyperthyroidism

Miloš Stević (1), Marina Vlajković (1), Milena Rajić (1), Goran Koraćević (2), Slobodan Ilić (1)
(1) Centar za nuklearnu medicinu, Klinički centar Niš, (2) Klinika za kardiovaskularne bolesti, Klinički centar Niš
 

Napomena: sažetak na engleskom jeziku
Note: Summary in English

UVOD

Antitiroidni lekovi (ATL), propiltiouracil i metimazol, koriste se za primarno lečenje Grejvsovog hipertiroidizma (GH), kao i za sniženje nivoa tiroidnih hormona pre radiojodne terapije (RIT) ili operativnog lečenja [1-3]. U slučaju ispoljavanja neželjenih efekata ili recidiva bolesti nakon njihovog ukidanja, kada se koriste kao primarni vid terapije, obično se preporučuje aplikacija joda-131 natrijum jodida (131I-NaI) za definitivno lečenje bolesti. U literaturi ima puno podataka o uticaju ATL na ishod terapije radioaktivnim jodom kod Grejvsovog hipertiroidizma. Mada u nekim studijama nije pokazana razlika u ishodu lečenja između pacijenata prethodno lečenih i nelečenih ATL [4-6], u drugim je pokazana veća incidenca hiper-tiroidizma kod pacijenata koji su predtretirani ovim lekovima [7-11]. Pretpostavlja se da neslaganja u nalazima ovih studija mogu biti posledica različite dužine lečenja ATL, tipa primenjenog leka ili veličine date doze radioaktivnog joda [7-10].
Većina protokola preporučuje primenu antitiroidnih lekova za primarno lečenje Grejvsovog hipertiroidizma u trajanju od 6 do 18/24 meseca, mada i nešto duži period lečenja može biti prihvatljiv [1-3]. Većina lekara ne podržava duže lečenje zbog potrebe za kontinuiranim praćenjem pacijenata ili njihovog potencijalnog nepovoljnog uticaja na terapijsku efikasnost radiojodne terapije [7-11].
Nasuprot ovim stavovima, u našem regionu, produženo lečenje ATL pacijenata koji boluju od GH je veoma često. Jedan od često navedenih razloga za ovo je strah pacijenata od ozračenja, zbog čega lekari često nemaju drugog izbora nego da mnoge od njih veoma dugo leče tireostaticima, što je, u mnogim slučajevima, enormno premašivalo gornju granicu preporučenu protokolima. U studiji Wanga i sar. [12], lečenje ATL duže od tri godine analizirano je kao faktor koji utiče na pojavu hipotiroidizma nakon radiojodne terapije. Međutim, ni u jednoj od objavljenih studija nije analiziran ishod RIT nakon predtretmana ovim lekovima znatno dužeg od dve godine. Stoga je cilj ovog rada bio da se proceni efikasnost terapije radioaktivnim jodom nakon znatno produženog kontinuiranog predtretmana antitireoidnim lekovima kod pacijenata sa Grejvsovim hipertiroidizmom. Da bismo realizovali ovako postavljen cilj, uporedili smo odnos između različitih dužina trajanja medikamentne terapije i procenata izlečenih i neizlečenih pacijenata primenom radioaktivnog joda. Takođe je analiziran i moguć uticaj godina starosti pacijenata na ishod radiojodne terapije.

PACIJENTI I METODE

Pacijenti
Ishod terapije radioaktivnim jodom analiziran je retrospektivno kod 91 pacijenta sa Grejvsovim hipertiroidizmom (73 žene i 18 muškaraca, starost 50,2±10,9 god, opseg 22-73 god), godinu dana nakon aplikacije ovog radiofarmaka. Studijom su obuhvaćeni samo pacijenti lečeni jednom dozom 131I-NaI koji su predtretirani antitiroidnim lekovima. Pre RIT pacijenti su kontinuirano lečeni ATL od 0,02 do 18,0 godina (4,32±4,05 god). Prema dužini terapije ATL, oni su podeljeni u sledeće osnovne grupe: 1. grupa <2 god, 2. grupa 2-3 god. i 3. grupa >3 god. (tabela 1). U odnosu na ishod RIT, pacijenti su, takođe, klasifikovani kao izlečeni i neizlečeni. Moguć uticaj godina starosti pacijenata na ishod radiojodne terapije analiziran je u populaciji ispitanika <50 god. i ≥50 godina.

Tabela 1. Podaci o pacijentima.
Table 1. Patients’ data.

ATL – antitiroidni lekovi; RIT – radiojodna terapija; TSH – tireostimulišući hormon.
Prema prvoj grupi: *p<0,0001, prema drugoj grupi: †p<0,0001

Metode
Od svakog pacijenta dobijena je pismena saglasnost za lečenje radioaktivnim jodom. Pacijenti su detaljno informisani o proceduri, merama zaštite i mogućem ishodu. Antitiroidni lekovi su obustavljeni tri dana pre RIT. Nakon ukidanja ovih lekova, za kontrolu simptoma hipertiroidizma korišćeni su beta adrenergički antagonisti i sedativi. Radi postizanja bolje apsorpcije, pacijenti su gladovali 3 sata pre i posle davanja radioaktivnog joda. Doza joda određivana je prema modifikovanoj kliznoj skali fiksne aktivnosti i iznosila je od 8,0 do 20,0 mCi. Pacijenti sa većim žlezdama i izraženijim hipermetabolizmom tretirani su većim dozama. Veličina štitaste žlezde određivana je palpacijom i ehosonografijom.
Ishod terapije procenjen je godinu dana nakon davanja radioaktivnog joda, na osnovu serumske koncentracije tireostimulišućeg hormona (TSH), tiroidnih hormona i kliničkim pregledom. Prvi pregled vršen je nakon sedam dana, a naredni pregledi i analize hormona jednom mesečno tokom prva tri meseca, a zatim svaka tri meseca. Izlečenim pacijentima smatrani su oni koji su bili eutiroidni bez medikamentne terapije i sublinički ili klinički hipotiroidni. Neizlečenim su smatrani pacijenti sa perzistentnim hipertiroidizmom.
Ultrasenzitivni TSH meren je fluoroimunometrijskom metodom (LKB – Wallac, Finska; referentni interval 0,170-4,05 mU/l, detekcioni raspon 0,010-100). Koncentracije ukupnog tiroksina (tT4) i trijodotironina u serumu (tT3) merene su, takođe, fluoroimunometrijskom metodom (LKB – Wallac, Finska; referentni interval za tT4 i tT3: 69,0-141 nmol/l i 1,3-2,5 nmol/l, detekcioni raspon 22,1-313 i 0,55-10,5). Slobodna frakcija T4 hormona merena je radioimunološkom metodom (LKB – Wallac, Finska; referentni interval 7,0-18 pg/ml, detekcioni raspon 0,5-80,0).

Statistička analiza
Podaci su prikazani kao srednja vrednost sa standardnom devijacijom, apsolutnim brojevima i procentualno. Studentov t-test za nezavisne uzorke i χ2-test korišćeni su za testiranje razlika rezultata između grupa pacijenata i razlika u ispitivanim varijablama između izlečenih i neizlečenih pacijenata. Rezultati t-testa za serumski nivo TSH potvrđeni su Mann-Whitney testom. Statistička značajnost je prihvaćena za vrednost p<0,05. Analiza je vršena u programu „Statistical Package for the Social Sciences version 12” (SPSS Inc, Chicago IL, USA).

REZULTATI

Rezultati dobijeni u ovom istraživanju prikazani su za celu populaciju pacijenata i osnovne grupe.
Nakon dvanaestomesečnog praćenja, ukupno 48 (52,7%) pacijenata izlečeno je jednom dozom radioaktivnog joda. Među njima, eutiroidno ili hipotiroidno stanje postignuto je kod 7 (14,6%) i 41 pacijenta (85,4%). Nije bilo statistički značajne razlike između procenta izlečenih i neizlečenih osoba u celoj populaciji ispitanika ( χ2=0,368, p=0,519).
Poređenjem godina starosti i serumske koncentracije TSH u vreme radiojodne terapije, kao i date doze radiojoda, nije bilo statistički značajne razlike između izlečenih i neizlečenih pacijenata cele populacije. Međutim, neizlečeni pacijenti su znatno duže predtretirani antitiroidnim lekovima (tabela 2).

Tabela 2. Starost pacijenata, koncentracija TSH, dužina lečenja ATL i aplikovana aktivnost radiojoda kod izlečenih i neizlečenih pacijenata sa Grejvsovim hipertiroididizmom.
Table 2. Age, TSH values, duration of ATDs therapy and applied activity of radioiodine in cured and non-cured patients with Graves’ hyperthyroidism.

ATL, antitiroidni lekovi; RIT, radiojodna terapija; TSH, tireostimulišući hormon.

Kao što je prikazano na grafikonu 1, zapažena je rastuća incidenca neuspešnog odgovora na radiojodnu terapiju sa produženjem terapije ATL. Procenat neizlečenih bio je značajno veći u trećoj grupi, u poređenju sa prvom i drugom grupom, dok između prve i druge grupe nije bilo statistički značajne razlike. Analiza unutar osnovnih grupa pokazala je značajno veći procenat izlečenih nego neizlečenih u prvoj i drugoj grupi, a značajno veći procenat neizlečenih pacijenata u trećoj grupi. Pri tome, nije bilo statistički značajne razlike u datoj dozi radioaktivnog joda, dužini lečenja ATL, serumskoj koncentraciji TSH i godina starosti između izlečenih i neizlečenih pacijenata u svakoj grupi, mada su u trećoj grupi neizlečeni pacijenti bili nešto stariji (45,7±10,5 god. prema 52,1±10,6 god, p=0,085).

Grafikon 1. Incidenca uspešnog odgovora na radiojodnu terapiju u odnosu na dužinu predtretmana ATL kod Grejvsovog hipertiroidizma.
Figure 1. Incidence of successful radioiodine therapy outcome related to the duration of ATDs pretreatment in Graves’ hyperthyroidism.

Izlečeni prema neizlečeni u istoj grupi: *p<0,0001; †p<0,001
Prema ATL <2 god. grupi: ‡p<0,0001; Prema ATL 2-3 god. grupi: •p<0,0001

Među pacijentima cele populacije ispitanika registrovana je približno jednaka proporcija onih sa uspešnom i neuspešnom radiojodnom terapijom u odnosu na godine starosti (tabela 3). U prvoj grupi znatno veći broj neizlečenih pacijenata registrovan je u mlađoj (<50 god), a u drugoj, u starijoj populaciji (≥50 godina). Među izlečenim pacijentima obe starosne populacije, značajna razlika registrovana je samo u trećoj grupi. Naime, značajno manji procenat izlečenih imao je pedeset i više godina.

Tabela 3. Starost izlečenih i neizlečenih pacijenata sa Grejvsovim hipertiroidizmom u vreme aplikacije radio-aktivnog joda.
Table 3. Age of cured and non-cured patients with Graves’ hyperthyroidism at the time of radioiodine therapy.

DISKUSIJA I ZAKLJUČAK

Oralna aplikacija 131I-NaI koristi se za lečenje hipertiroidizma od 1940. godine. Lečenje je bazirano na selektivnoj akumulaciji radiofarmaka u žlezdanom tkivu, pri čemu beta minus zračenje koje
emituje 131I uzrokuje inflamatornu reakciju i ne-krozu ćelija sa atrofijom i fibrozom kao krajnjim procesom. Domet čestica u tiroidnom tkivu je oko 0,8 mm, tako da je ozračenje susednih struktura minimalno. Ovaj vid terapije je bezbedan, bezbo-lan, efikasan, ekonomičan i komforan za pacijenta.
Uspešan ishod radiojodne terapije definiše se kao eliminacija hipertiroidizma, odnosno kao postizanje eutiroidnog ili hipotiroidnog stanja. Eutiroidizam predstavlja idealni ishod terapije, ali je moguć samo kod malog broja pacijenata sa Grejvsovim hipertiroidizmom. Postterapijski hipotiroidizam se u nekim centrima smatra komplikacijom ove terapije, te lekari pokušavaju da ga odlože optimiziranjem doze radioaktivnog joda [12, 13]. Međutim, većina lekara ga smatra povoljnim ishodom jer se može lako kontrolisati primenom levo-tiroksina [2, 14]. Prema tome, jedini nepovoljan ishod RIT bio bi perzistentni hipertiroidizam, koji zahteva ponavljanje procedure.
Ishod lečenja Grejvsovog hipertiroidizma radiojodom je nepredvidljiv, međutim, pokazano je da mnogi faktori mogu imati uticaj [6, 9, 15]. Mnogi autori su analizirali uticaj tireostatskih lekova pre, tokom i nakon aplikacije 131I-NaI na terapijski ishod [4-11]. Međutim, u literaturi nema podataka o ishodu RIT kod pacijenata koji su lečeni ovim medikamentima znatno duže od dve godine pre aplikacije radiojoda sa tačno navedenom dužinom tretmana i brojem pacijenata.
Najznačajniji nalaz dobijen u ovoj studiji je da produženje lečenja antitiroidnim lekovima pre davanja radioaktivnog joda ima za posledicu povećanu incidencu neuspešne terapije ovim radiofarmakom. Incidenca uspešne radiojodne terapije kod pacijenata prethodno tretiranih ovim lekovima kraće od dve godine (73,9%) slična je onoj koju su saopštili drugi autori [4, 7, 8, 10]. Ona je neznatno pala na 65,5% kod pacijenata lečenih od 2 do 3 godine. Međutim, drastično smanjenje terapijskog efekta pokazano je kod pacijenata koji su primali antitiroidne lekove duže od tri godine (povoljan ishod zabeležen je samo kod manje od jedne trećine ukupnog broja pacijenata ove grupe). Saopšteni rezultati o uticaju dužine predtretmana antitiroidnim lekovima na ishod RIT su kontradiktorni. U nekim studijama nije registrovan njihov nepovoljan uticaj [4-6]. Suprotno tome, u drugim studijama pokazana je značajno veća incidenca neuspešne radiojodne terapije u poređenju sa pacijentima koji nisu predtretirani ovim lekovima, a kojima je data slična doza joda-131 [9, 16]. Prema nalazima Allahabadiae i sar. [8], ATL je imao značajan negativan uticaj kod pacijenata kojima je data manja doza (185MBq), ali ne i kod onih kojima je data veća doza (370MBq) radioaktivnog joda. U nekim studijama je istaknut značaj hemijske strukture korišćenog leka kao mogućeg uzroka neefikasne radiojodne terapije, jer je zapažen jači radioprotektivni efekat PTU u odnosu na MMZ [7, 10], mada u drugim studijama ova razlika nije potvrđena [9, 17].
Uticaj tireostatskih lekova na efekat RIT nije u potpunosti razjašnjen, iako su sugerisani neki od mogućih mehanizama. Oni smanjuju peroksidazom katalizovanu sintezu kiseoničnih slobodnih radikala, što umanjuje oštećenje ćelija izazvano radioaktivnim zračenjem [18, 19]. Osim toga, ovi lekovi mogu redukovati ćelijsko preuzimanje radiojoda i njegov efektivni poluživot u štitastoj žlezdi, te tako umanjiti njegovo dejstvo na žlezdani parenhim [20-22].
Nije sasvim poznato da li dugo trajanje Grejvsovog hipertiroidizma per se može doprineti neuspešnom odgovoru na RIT, mada je pokazano da je duže trajanje bolesti protektivni faktor za nastanak ranog hipotiroidizma [12]. Stoga se može pretpostaviti da i veoma dugo trajanje GH kod naših pacijenata tretiranih tireostaticima preko tri godine (do 18 god., bar delimično, može doprineti neuspehu radiojodne terapije.
Nalaz našeg ispitivanja da je većina neizlečenih pacijenata prethodno tretiranih tireostatskim lekovima kraće od dve godine pripadala mlađoj populaciji (<50 god), u saglasnosti je sa nalazima drugih autora [9, 23]. Kod pacijenata sa GH, od kojih je većina lečena ATL pre davanja radiojoda 8,7±15,8 meseci, što je komparabilno sa našom prvom grupom, Leslie i sar. [23] registrovali su višu incidencu hipertiroidizma kod mlađih osoba i kod onih koji su primili manju dozu 131I-NaI. Slično tome, Alexander i sar. [9] su objavili da su neizlečeni pacijenti bili mlađi i da su imali veću štitastu žlezdu, višu koncentraciju tT4 u serumu pri dijagnozi, viši procenat 24h fiksacije 123I i da su primili manju dozu 131I po gramu tiroidnog tkiva nego oni koji su izlečeni. Nasuprot tome, Alfadda i sar. [6] i Allahabadia i sar. [4] saopštili su da starost u vreme nastanka bolesti nije bila prediktor ishoda RIT. Slabiji efekat radioaktivnog joda kod mlađih osoba može biti povezan sa izraženijim hipertiroidizmom pri dijagnozi Grejvsove bolesti, sa bržim prometom joda-131 i njegovim kraćim biološkim poluživotom u žlezdi.
U ovoj studiji znatno veća incidenca neuspešnog odgovora na radiojodnu terapiju registrovana je u starijoj populaciji pacijenata (≥50 godina) koji su lečeni tireostaticima dve do tri godine. Među izlečenim pacijentima obe starosne populacije, značajna razlika pokazana je kod onih predtretiranih ATL duže od tri godine (samo trećina izlečenih imala je pedeset ili više godina). Takođe, neizlečeni pacijenti koji su primali ATL duže od tri godine bili su nešto stariji od izlečenih. Ovo može ukazati da su odmakle godine, udružene sa dugotrajnom primenom ATL, faktor koji negativno utiče na ishod radiojodne terapije. Zajedno sa efektima izazvanim dugom ekspozicijom na ATL, strukturne i funkcionalne promene kod starijih osoba mogu uticati na slab odgovor na RIT. Najčešće involutivne promene tiroidne strukture u starijem životnom dobu su povećanje količine vezivnog tkiva, varijacije u veličini folikula ili u visini njihovih epitelnih ćelija [24]. Nedavno objavljena histološka studija pokazala je da se broj i prosečni dijametar tiroidnih folikula, kao i procenat parenhima povećavaju sa starenjem tokom prvih 50 godina života, a da se zatim smanjuju [25]. Ove strukturne promene dovode do nehomogene distribucije radioaktivnog joda u tkivu štitaste žlezde, a funkcionalne promene [26] smanjuju preuzimanje joda iz cirkulacije i njegovu retenciju u žlezdi.
Rezultati ove studije sugerišu da ne treba dozvoliti produženje lečenja Grejvsovog hipertireoidizma antitireoidnim lekovima iznad dve godine zbog njihovog nepovoljnog uticaja na ishod terapije radioaktivnim jodom. Ukoliko je, ipak, pacijent veoma dugo njima lečen, a posebno ako je stariji od 50 god, može se preporučiti davanje većih doza radioaktivnog joda da bi se prevazišla ovako nepovoljna stanja i postigao bolji terapijski ishod radiojodne terapije.

LITERATURA

1. Singer PA, Cooper DS, Levy EG, Ladenson PW, Braverman LE, Daniels GD, et al. Treatment guidelines for patients with hyperthyroidism and hypothyroidism. JAMA 1995; 273: 808-12.
2. AACE Thyroid Task Force. American Association of Clinical Endocrinologists medical guidelines for clinical practice for the evaluation and treatment of hyperthyroidism and hypothyroidism. Endocr Pract 2002; 8: 457-69.
3. Cooper DS. Antithyroid drugs. N Engl J Med 2005; 352: 905-17.
4. Allahabadia A, Daykin J, Holder TL, Sheppard MC, Gough SCL, Franklyn JA. Age and gender predict the outcome of treatment for graves’ hyperthyroidism. J Clin Endocrin Metab 2000; 85: 1038-42.
5. Andrade VA, Gross JL, Maia AL. Effect of methimazole pretreatment on the efficacy of radioactive iodine therapy in Graves’ hyperthyroidism: one-year follow-up of a prospective randomized study. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 3488-93.
6. Alfadda A, Malabu UH, El-Desouki MI, Al-Rubeaan KA, Al-Ruhaily AD, Fouda MA, et al. Treatment of Graves’ hyperthyroidism - prognostic factors for outcome. Saudi Med J 2007; 28: 225-30.
7. Imseis RE, Vanmiddlesworth L, Massie JD, Bush AJ, Vanmiddlesworth NR. Pretreatment with propylthiouracil but not methimazole reduces the therapeutic efficacy of iodine-131 in hyperthyroidism. Endocrinol Metab1 998; 83: 685–7.
8. Allahabadia A, Daykin J, Sheppard MC, Gough SCL, Franklyn JA. Radioiodine treatment of hyperthyroidism-Prognostic factors for outcome. J Clin Endocrin Metab 2001; 86: 3611-7.
9. Alexander EK, Larsen PR. High dose 131I therapy for the treatment of hyperthyroidism caused by Graves’ disease. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 1073-7.
10. Santos RB, Romaldini JH, Ward LS. Propylthiouracil reduces the effectiveness of radioiodine treatment in hyperthyroid patients with Graves' disease. Thyroid 2004; 14: 525-30.
11. Walter MA, Briel M, Christ-Crain M, Bonnema SJ, Connell J, Cooper DS, et al. Effects of antithyroid drugs on radioiodine treatment: systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2007; 334: 483-4.
12. Wang RF, Tan J, Zhang GZ, Meng ZE, Zheng W. A comparative study of influential factors correlating with early and late hypothyroidism after 131I therapy for Graves’ disease. Chin Med J 2010; 123: 1528-32.
13. Sridama V, McCormick M, Kaplan EL, Fauchet R, DeGroot LJ. Long-term follow-up study of compensated low-dose 131I therapy for Graves’ disease. NEJM 1984; 311: 426-32.
14. Stokkel MPM, Handkiewicz Junak D, Lassmann M, Dietlein M, Luster M. EANM procedure guidelines for therapy of benign thyroid disease. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2010; 37: 2218–28.
15. Dora JM, Machado WE, Andrade VA, Scheffel RS, Maia AL. Increasing the radioiodine dose does not improve cure rates in severe graves' hyperthyroidism: a clinical trial with historical control. J Thyroid Res 2013; 2013: 958276.
16. Ghadban WK, Zirie MA, Al Khateeb DA, Jayyousi AA, Mobayedh HM, El-Aloosy AS. Radioiodine treatment of hyperthyroidism. Success rate and influence of thyrostatic medication. Saudi Med J 2003; 24: 347-51.
17. Kobe C, Weber I, Eschner W, Sudbrock F, Schmidt M, Dietlein M, et al. Graves’ disease and radioiodine therapy: is success of ablation dependent on the choice of thyreostatic medication? Nuklearmedizin 2008; 47: 153-66.
18. Wilson R, McKillop JH, Buchanan LM, Bradley H, Smith WE, Thomson JA. The effect of carbimazole therapy on interleukin 2, interleukin 2 receptors and free radicals. Autoimmunity 1990;8: 3-7.
19. Abalovich M, Llesuy S, Gutierrez S, Repetto M. Peripheral parameters of oxidative stress in Graves’ disease: the effects of methimazole and 131 iodine treatments. Clin Endocrinol (Oxf) 2003; 59: 321-7.
20. Clerc J, Izembart M, Dagousset F, Jais JP, Heshmati HM, Chevalier A, et al. Influence of dose selection on absorbed dose profiles in radioiodine treatment of diffuse toxic goiters in patients receiving or not receiving carbimazole. J Nucl Med 1993; 34: 387-93.
21. Sabri O, Zimny M, Schulz G, Schreckenberger M, Reinartz P, Willmes K, et al. Success rate of radioiodine therapy in Graves’ disease: the influence of thyrostatic medication. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 1229-33.
22. Berg GE, Michanek AM, Holmberg EC, Fink M. Iodine-131 treatment of hyperthyroidism: significance of effective halflife measurements. J Nucl Med 1996; 37: 228-32.
23. Leslie WD, Ward L, Salamon EA, Ludwig S, Rowe RC, Cowden EA. A randomized comparison of radioiodine doses in Graves’ hyperthyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 978-83.
24. Lansing W, Wolfe JM. Structural changes associated with advancing age in the thyroid gland of the female rat with particular reference to alterations in the connective tissue. Anatomical Record 1944; 88: 311-25.
25. Nurunnabi ASM, Mahbub S, Shahriah S, Begum GN, Ara S. Thyroid follicles and parenchyma are found to increase with advancing age during the first 50 years of life in Bangladeshi People. Bangladesh Soc Physiol 2009; 4: 88-92.
26. Lipson A, Nickoloff EL, Hsu TH, Kasecamp WR, Drew HM, Shakir R, et al. A Study of age-dependent changes in thyroid function tests in adults. J Nucl Med 1979; 20: 1124-30.

Zahvalnost
Ovaj rad je podržalo Ministarstvo za nauku i tehnološki razvoj Republike Srbije (No 175092).