ISSN 0350-2899, 34(2009) Br.3-4 p.169-177

UVOD

Kardiovaskularne bolesti (uključujući ishemijsku bolest srca, kongestivnu srčanu insuficijenciju i moždani udar) su glavni uzrok smrti kod bolesnika sa terminalnom fazom hronične bubrežne insuficijencije (tHBI) i smatraju se odgovornim za 45% svih smrtnih ishoda. Kod bolesnika na dijalizi 20% kardiovaskularnih uzroka smrti pripisuje se akut-nom infarktu miokarda, dok je dvogodišnja stopa mortaliteta posle akutnog infarkta miokarda 73% [1,2]. U opštoj populaciji, bubrežna insuficijencija je nezavisni prediktor rizika aterosklerotične kardiovaskularne bolesti [3]. Prisustvo umerenog renalnog oštećenja kod bolesnika sa akutnim koronarnim sindromom je prognostički indikator koji značajno povećava 30-dnevni rizik od infarkta miokarda, ali i rizik srčane insuficijencije i kardijalne smrti [4]. Očigledno je da između bubrežne insuficijencije i srčane bolesti postoji snažna i prožimajuća veza. Zbog enormnog opterećenja kardiovaskularnim bolestima, a naročito visoke prevalence subkliničkih oblika bolesti kao što je tiha ishemija miokarda, stratifikacija kardiovaskularnog rizika se sve više prepoznaje kao osnovni preduslov za razvoj strategije koja bi unapredila kliničko vođenje i ishod bolesnika sa HBI.
Sa ciljem da se dođe do brzog i jednostavnog načina identifikacije visokorizičnih bolesnika, poslednjih godina je započelo ispitivanje potencijalnog značaja kardijalnih biomarkera kod asimptomatskih bolesnika sa različitim stepenima renalne disfunkcije. U najčešće ispitivane kardijalne markere spadaju:

• biomarkeri miokardne nekroze, kao što su kardijalni troponini T i I (cTnT i cTnI);
• markeri srčane insuficijencije, kao što su B tip natriuretskog peptida (BNP) i njegov neaktivni N-terminalni fragment (NT-proBNP);
• marker sistemske inflamacije, visokosenzitivni C-reaktivni protein (hsCRP);
• homocistein; i
• asimetrični dimetilarginin (ADMA).

Međutim, potencijal kardijalnih biomarkera u grupi bolesnika sa HBI još nije u potpunosti iskorišćen, pre svega zbog ograničenog broja studija sa relativno malim brojem ispitanika ali i kontroverznih nalaza koji su uzrok dugogodišnje konfuzije, kako među naučnicima, tako i među kliničarima.

TROPONINI
Troponini su strukturalni proteini srčane i skeletne muskulature. Postoje 3 tipa troponina (T, I, i C) koji čine troponin-kompleks. Povećane koncentracije srčanih troponina T i I mogu se otkriti u oštećenju miokarda, ali i u nekim kliničkim stanjima kao što su tHBI, embolija pluća, cerebrovaskularni insult ili sepsa [5].
Prema važećim smernicama Evropskog kardi-ološkog društva, Američkog koledža kardiologije i Američkog kardiološkog udruženja (the European Society of Cardiology, the American College of Cardiology and the American Heart Association), srčani troponini, cTnT i cTnI, su standardni biomarkeri za detekciju oštećenja miokarda i dijagnozu infarkta miokarda [6]. Pored toga, povećani srčani troponini imaju snažnu prognostičku vrednost za mortalitet bolesnika sa akutnim koronarnim sindromom bez ST elevacije [7]. Kod bolesnika sa klinički dokumentovanim akutnim koronarnim sindromom koji su tretirani inhibitorima glikoproteina IIb/IIIa, čak i malo povećanje cTnI i cTnT identifikuje visokorizične bolesnike koji će imati najveću korist od rane koronarne angiografije i i revaskularizacije [8]. U populaciji bolesnika sa tHBI, pokazalo se da je povećanje cTnT i cTnI udruženo sa 2 do 5 puta većim rizikom mortaliteta tokom 2-godišnjeg praćenja, pri čemu je značajno veći broj pacijenata imao povišeni nivo TnT u odnosu na TnI [9]. Međutim, još uvek nije istraženo da li bi agresivni interventni pristup tokom praćenja ovih bolesnika mogao dovesti do poboljšanja kliničkog ishoda.
Specifičnost i senzitivnost kardijalnih troponina za dijagnozu akutne koronarne bolesti u pacijenata sa renalnom disfunkcijom bila je predmet konfuzije u protekloj deceniji zbog opservacije da je blagi po-rast kardijalnih troponina čest u bolesnika sa klini-čki stabilnom HBI bez znakova oštećenja miokarda. Upotrebom I generacije eseja, koncentracije cTnT ≥ 0,1µg/l (pozitivan test za oštećenje miokarda) su opservirane u 27 (71%) od 38 bolesnika lečenih hemodijalizom (HD)[10], dok su upotrebom treće generacije eseja u najvećoj studiji do danas, Apple i sar. observirali koncentracije cTnT ≥ 0,1µg/l u 20% od 733 bolesnika na HD [9]. O kliničkom značaju povećanih koncentracija cTnT u renalnoj insufici-jenciji je intenzivno raspravljano tokom prethodnih nekoliko godina. Inicijalna teorija da ukrštena reaktivnost antitela iz prvih generacija eseja može uzrokovati lažno pozitivne nalaze testa je sada odbačena zbog dokaza da se povećani nivo troponina u visokom procentu slučajeva dobija i sa 2. i sa 3. generacijom eseja [11].
Porast srčanih troponina u tHBI može poticati iz različitih izvora (tabela 1). Bolesnici sa tHBI imaju patološke promene u skeletnim mišićima koje se ispoljavaju uremijskom miopatijom. Neka saopštenja sugerišu da povećani nivoi troponina mogu biti rezultat reekspresije fetalnog troponina T u miopatičnoj skleletnoj muskulaturi [12]. Diris i sar. su nedavno demonstrirali da se cTnT povećava proporcionalno sa dužinom vremena provedenog na dijalizi, zbog akumulacije malih imunoreaktivnih cTnT fragmenata u teškoj bubrežnoj insuficijenciji [13]. Potencijalni mehanizam povećanja troponina može biti gubitak klirensa ili promene u metabolizmu zbog nefunkcionalnih bubrega Međutim, sve je više dokaza da ovi "lažno" pozitivni testovi ustvari odražavaju reprezentativno i klinički značajno, iako asimptomatsko oštećenje miokarda. Danas je uglavnom prihvaćeno da bi strukturalne izmene srčanog mišića tokom uremije kao što su subklinička ishemija miokarda, remodeliranje miokarda ili uremijski perikarditis ili miokarditis mogle objasniti niski nivo oslobađanja TnT iz miocita kod pacijenata bez dokaza ispoljene koronarne bolesti [14].

Tabela 1.
Mogući uzroci povećanja troponina kod bolesnika sa tHBI

Zbog često povišenog nivoa troponina u dijaliznih bolesnika, još uvek nije pružen definitivni odgovor na pitanja o njihovoj specifičnosti za dijagnozu infarkta miokarda, kao ni o njihovom prognostičkom značaju. Wilging i sar. su upoređivali speci-fičnost TnT i TnI za akutni koronarni sindrom u studiji koja je obuhvatila 85 renalnih bolesnika: 23 u predijaliznoj fazi HBI, 42 na HD i 20 na perito-neumskoj dijalizi. Zaključak ove studije je bio da cTnI ima prednost u postavljanju dijagnoze pravog oštećenja miokarda kod pacijenata sa tHBI [15]. Druga studija u još većoj meri podržava prognostički značaj troponina kod bolesnika sa HBI i simptomima koji upućuju na akutni koronarni sindrom. Naime, Aviles i sar. su demonstrirali u velikom, prospektivnom istraživanju da cTnT uspešno predviđa ishod (smrt i infarkt miokarda) kod bolesnika sa akutnim koronarnim sindromom nezavisno od klirensa kreatinina, kada se upotrebi granica diskriminacije od 0,1µg/l [16]. Ova studija ukazuje i na drugi značajan problem koji se tiče "standardizacije" kardijalnih biomarkera, odnosno određivanja prikladnih granica diskriminacije, kako bi se dobila optimalna prognostička vrednost i omogućila direktna komparacija između ovih markera kada se koriste kod bolesnika sa bubrežnom insuficijencijom.
Kada je reč o prognostičkoj interpretaciji blagog porasta kardijalnih troponina koji se pojavljuje kod asimptomatskih bolesnika sa tHBI, rezultati prvih studija ukazivali su na nespecifičnost ovih kardijalnih markera u predviđanju akutnih i hroničnih srčanih događaja. Međutim, ovi zaključci su opovrgnuti nalazima nedavnih studija koje su pokazale da cTnT pouzdano predviđa kratkotrajni i dugotrajni ishod u asimptomatskih bolesnika sa renalnom disfunkcijom, budući da su povišene vrednosti udružene sa povećanim rizikom morbiditeta, kao i ukupnog i kardiovaskularnog mortaliteta [17, 18]. Koncentracije cTnT ≥ 0,1µg/l kod bolesnika na HD su takođe bile povezane sa ubrzanom asimptomatskom aterosklerozom (veća debljina intime-medije i više plakova u karotidnim arterijama) [19]. Nedavno je demonstrirano da su povećane koncentracije cTnT i cTnI udružene sa teškim koronarnim arterijskim kalcifikacijama u asimptomatskih bolesnika na HD [20]. Manje je podataka koji se odnose na značaj povećanog cTnT kod bolesnika u predijaliznoj fazi HBI. Studija Wood-a i sar. je potvrdila prognostički značaj povećane bazične koncentracije cTnT za smrt ili kardiovaskularne događaje kod bolesnika sa serumskim kreatininom iznad 500 µmol/l koji još uvek nisu započeli terapiju zamene renalne funkcije [21].
Rezultati mnogih studija o prognostičkom značaju srčanih troponina su konfliktni. U nekim studijama, cTnT ima veći prognostički značaj, dok je u drugim nađeno da je cTnI moćniji u predviđanju kardiovaskularnih događaja kod HD bolesnika [15, 16, 17, 18]. Zbog češćeg nalaza povišenog nivoa cTnT u većini studija, preovladalo je mišljenje o njegovoj većoj prognostičkoj vrednosti. Tako se smatra da je u odsustvu drugih znakova ili laboratorijskih testova tipičnih za akutni koronarni sindrom, cTnT snažan prediktor mortaliteta. Takođe, povišeni nivo troponina kod inače asimptomatskih dijaliznih bolesnika može odražavati tihu ishemiju miokarda ili kardiomiopatiju. Stoga je Američka administracija za hranu i lekova (the US Food and Drug Ad-ministration) odobrila merenje cTnT u stratifikaciji rizika dijaliznih bolesnika [22].

C-REAKTIVNI PROTEIN
Ateroskleroza se sve češće posmatra kao hronična inflamatorna bolest koja zahvata zid krvnog suda. U različitim eksperimentalnim i animalnim mode-lima ateroskleroze, pokazalo se da je progresija aterosklerotičnog plaka udružena sa sekrecijom proinflamatornih citokina i akumulacijom inflamatornih ćelija [23].
Sa druge strane, uznapredovala faza HBI se karakteriše hiperprodukcijom proinflamatornih citokina, u toj meri da se često govori o stanju "hronične sistemske mikroinflamacije". Široki spektar faktora iz miljea HBI i hemodijalize sposoban je da stimuliše monocite/makrofage i da indukuje oslobađanje citokina, što dovodi do povećane hepatičke sinteze C-reaktivnog proteina (CRP) i drugih pozitivnih proteina akutne faze. Sakupljeno je dosta dokaza koji potvrđuju da perzistentna inflamacija i oksidativni stres počinju rano u procesu slabljenja bubrežne funkcije [24]. Između 30 i 50% bolesnika sa HBI ima povišeni serumski nivo inflamatornih markera, od kojih su najbolji proučeni CRP, IL-6 (interleukin-6), TNF-α (tumor necrosis factor-α) i adhezivni molekuli: E-selektin, VCAM-1 (vascular cell adhesion molekule-1) i ICAM-1 (intercellular adhesion molecule-1) [25].
U grupi bolesnika sa infarktom miokarda i blagom HBI, Tonelli je pokazao da postoji inverzna povezanost između gubitka bubrežne funkcije i CRP-a. U ovoj studiji je takođe pokazano da lečenje statinima značajno usporava progresiju bubrežne bolesti. Postoje dokazi da je povećana plazmatska koncentracija CRP-a rani marker renalne disfunk-cije [26], ali CRP je kod bolesnika sa tHBI takođe snažan prediktor ukupnog i kardiovaskularnog mortaliteta, koji je udružen sa aterosklerozom, malnutricijom, anemijom i rezistencijom na eritropoetin [27]. U predijaliznoj fazi HBI, njegov nivo je odraz redukovanog renalnog klirensa, ali je takođe i nezavisan prediktor kardiovaskularnog morbiditeta [28].
Poslednjih godina se pojavio veći broj studija koje su saopštile značajnu korelaciju između serumskog cTnT i CRP-a u uremičnih [29] i u neuremičnih bolesnika [30]. Značajno povećanje mortaliteta (naročito kardiovaskularnog) je takođe zapaženo u HD bolesnika sa povećanim koncentracijama CRP-a i cTnI (prilagođeni relativni rizik za sve uzroke mortaliteta je bio 16,9) [31]. Ovo ukazuje da CRP nije samo indikator sistemske i vaskularne inflamacije, već je takođe pouzdan i dobro standardizovani test koji bi se mogao upotrebljavati zajedno sa troponinima u stratifikaciji kardiovaskularnog rizika dijaliznih bolesnika. Pritom se može pretpostaviti da povišeni nivoi kardijalnih troponina, u odsustvu akutnog koronarnog sindroma, kod bolesnika sa HBI ne odražavaju samo subkliničko oštećenje miokarda, već i pridruženi inflamatorni odgovor.

NATRIURETSKI PEPTIDI
Natriuretski peptidi su dobro opisana familija hormona sa glavnom ulogom u homeostazi soli i telesnog volumena. Glavni članovi ove familije su: atrijalni natriuretski peptid (ANP), B-tip natriuretskog peptida (BNP), C-tip natriuretskog peptida (CNP), D-tip natriuretskog peptida i njihovi prohormoni [32]. Sinteza i oslobađanje ovih peptida su uglavnom stimulisani povećanjem ekstracelularnog volumena tečnosti koje se opaža putem atrijalnih i ventrikularnih receptora na istezanje [33]. Njihova glavna uloga je da indukuju natriurezu delovanjem na renalnu hemodinamiku i tubularnu funkciju. Kod bolesnika sa tHBI, ta uloga u indukovanju natriureze je ograničena [32]. Drugi efekti natriuretskih peptida uključuju vazodilataciju usled smanjenja simpatičkog tonusa u perifernoj vaskulaturi, redukciju krvnog pritiska i preload-a, kao i inhibiciju oslobađanja arginin vazopresina [32, 33]. Natriuretski peptidi takođe imaju važan antifibrotske, antiproliferativne i antiinflamatorne osobine i mogu delovati kao lokalni parakrini faktori koji antagonizuju efekte renin-angiotenzin-aldosteron sistema. Ova delovanja mogu biti od značaja kod osoba sa tHBI kod kojih su natriuretski peptidi povećani, ali je natriureza teško redukovana [32].
Moždani natriuretski peptid (BNP) je polipeptid sa 32 AK, koji sadrži prsten od 17 AK, zajednički za sve natriuretske peptide. On se sintetiše kao viso-komolekularni preproBNP u miokardu ventrikula i enzimski se cepa do proBNP-a u odgovoru na rastezanje miocita. U cirkulaciju se oslobađa kao hormonski aktivan BNP i inaktivni N-terminalni fragment (NT-proBNP). Mnoge kliničke studije su potvrdile da je merenje BNP-a i NT–proBNP-a koristan dodatak drugim kliničkim informacijama za postavljanje ili isključivanje dijagnoze konges-tivne srčane insuficijencije u akutnim stanjima [34]. Dokazano je da merenje BNP i/ili NT-proBNP-a može pružiti vrednu prognostičku informaciju kod bolesnika sa ustanovljenom disfunkcijom leve komore i akutnim koronarnim sindromom [35], dok se van akutnih stanja merenje BNP-a/proBNP-a predlaže kao sredstvo za procenu verovatnoće disfunkcije leve komore. Međutim, zbog razlika u molekularnoj veličini i metabolizmu BNP-a i NT-proBNP-a, pretpostavilo se da postoje razlike u primeni ovih peptida kod bolesnika sa HBI. NT-proBNP se predominantno ekskretuje bubrezima, nasuprot klirensu BNP-a koji se uklanja internalizacijom putem receptora i degradacijom putem neutralne endopeptidaze u plazmi; ovo je dovelo do hipoteze da NT-proBNP može biti inferiorniji od BNP-a u bolesnika sa HBI zbog učestalih "lažno pozitivnih" rezultata. Zaista, prema izveštaju Apple i sar., 99% testiranih bolesnika sa tHBI ima "pozitivne" rezultate za NT-proBNP, iz čega je zaključeno da ovaj marker ima "lošu prognostičku sposobnost da razlikuje ukupni mortalitet između normalnih i povećanih koncentracija". Međutim, tertilna analiza istih podataka ukazala je da sa primenom višeg praga, NT-proBNP-a ima znatan potencijal za kliničku upotrebu u ovoj populaciji [36]. Goto i saradnici su takođe pokazali da je granica diskriminacije za BNP od 390 ng/l (koja izgleda neprikladno visoka u odnosu na referentni interval, <100 ng/L), optimalna za predviđanje neželjenih kardiovaskularnih događaja kod bolesnika na HD [37].
Mada su cirkulišući nivoi natriuretskih peptida udruženi sa strukturalnim i funkcionalnim kardijalnim abnormalnostima kod bolesnika u različitim fazama HBI, interpretacija dobijenih nalaza je teška jer efekti renalne funkcije na ove markere još uvek nisu u potpunosti razjašnjeni. Stoga su rezultati dosadašnjih studija kontroverzni. Prema saopštenju Vickery-ja i saradnika, jačina glomerularne filtracije i indeks mase leve komore imali su nezavisne efekte na koncentracije BNP-a i NT-proBNP-a kod 213 ispitanih bolesnika u predijaliznoj fazi HBI. Oni su zaključili da je NT-proBNP više uplivisan renalnom funkcijom, u skladu sa hipotezom da je njegov klirens predominantno renalni [38]. U studiji Takamija i saradnika, ehosonografski parametri end-dijastolnog volumena i end-dijastolnog pritiska leve komore bili su nezavisne determinante plazmatskog nivoa BNP-a kod 103 bolesnika u predijaliznoj fazi HBI, nezavisno od težine renalne disfunkcije. Takođe, visok nivo BNP-a (≥150 pg/ml) imao je snažan prediktivni potencijal za srčanu insuficijenciju u ovih bolesnika [39]. Nasu-prot tome, Mark sa saradnicima je zaključio da se kroz spektar renalne disfunkcije jačina glomeru-larne filtracije pojavljuje kao važnija determinanta nivoa BNP-a nego ventrikularna funkcija. Ovo is-traživanje, sprovedeno u grupi od 296 bolesnika sa različitim fazama HBI uključujući i bolesnike na HD, kao i nakon transplantacije bubrega, pokazalo je zavisnost nivoa natriuretskih peptida od renalne funkcije, hemoglobina, albumina i medikamentne terapije, što ograničava njihovu primenu u detekciji i praćenju ventrikularne disfunkcije kod bolesnika sa HBI [40]. Nedavno su Carr i saradnici procenjivali potencijal BNP-a u predviđanju rizika od kardiovaskularnih događaja, ukupnog mortaliteta i progresije ka tHBI u kohorti od 83 predijalizna bolesnika sa HBI, bez kliničkih dokaza srčane insuficijencije. Regresiona analiza je pokazala da su BNP i preegzistentna kardiovaskularna bolest nezavisni prediktori ukupnog mortaliteta ili kardiovaskularnih događaja, što može preporučiti merenje BNP-a u stratifikaciji rizika predijaliznih bolesnika. Značajno je da visoka senzitivnost i negativna prediktivna vrednost (100%) pružaju mogućnost selekcije pacijenata koji se mogu sa sigurnošću isključiti iz daljih dijagnostičkih postupaka [41].
Dijagnostička i prognostička vrednost natriuretskih hormona je mnogo češće ispitivana kod bolesnika na redovnom programu HD. Nivoi BNP-a su ponavljano pozitivno korelirali sa indeksom mase leve komore ili hipertrofijom leve komore, a negativno sa ejekcionom frakcijom. Komparacija 50 bolesnika sa ehokardiografski dokazanom hipertrofijom leve komore i 62 bolesnika bez hipertrofije leve komore, pokazala je značajno veće koncentracije ANP-a i BNP-a u prvoj grupi, mada nijedan od ovih bolesnika nije imao kliničke simptome, ni znake kongestivne srčane insuficijencije. U dijaliznih bolesnika sa normalnim dimenzijama i normalnom funkcijom leve komore, vrednosti BNP-a se nisu razlikovale od onih u kontrolnoj grupi zdravih osoba. Bolesnici koji su umrli od kardiovaskularnih bolesti imali su 2,2 puta više vrednosti BNP-a od bolesnika koji su preživeli [42]. Naganuma i saradnici su pratili kohortu od 164 bolesnika 36 meseci posle bazalnog merenja postdijaliznog nivoa BNP-a. Povišeni nivo BNP-a je direktno korelirao sa prisustvom hipertrofije leve komore, kardiovaskularne bolesti i diabetes mellitusa. Grupa sa najvišim nivoom BNP-a imala je najniže preživljavanje, a nezavisni prediktori srčane smrti u ovoj studiji bili su BNP, indeks mase leve komore i CRP [43]. Zoccali i saradnici su merili nivoe ANP-a i BNP-a i radili ehokardiografske preglede u grupi od 246 bolesnika sa tHBI, sa ejek-cionom frakcijom većom od 35% i bez kliničkih dokaza srčane insuficijencije. Zabeležena je snažna povezanost nivoa oba natriuretska peptida sa indeksom mase leve komore i ejekcionom frakcijom, pri čemu je prediktivna moć BNP-a bila snažnija. Relativni rizik ukupne i kardiovaskularne smrti bio je značajno veći u grupi bolesnika sa najvišim nivoom BNP-a, na osnovu čega autori smatraju da BNP može biti koristan za stratifikaciju rizika i vođenje terapije kod bolesnika sa tHBI. Slične opservacije su imali i drugi istraživači [44].

HOMOCISTEIN
Blaga do umerena hiperhomocistinemija opservira se kod približno 60-70% bolesnika sa HBI i kod više od 90% bolesnika lečenih redovnim hemodijalizama [45]. Renalna funkcija je važna determinanta koncentracije homocisteina u plazmi, tako da se kroz sve faze HBI između nivoa homocisteina i GFR održava inverzna povezanost koja je nezavisna od primarne bubrežne bolesti [46]. Etiologija hiperhomocistinemije u HBI je nejasna. Kako ne postoji značajna renalna ekskrecija homocisteina, smatra se da je uzrok hiperhomocistinemije pogoršanje ekstrarenalnog metabolizma homocisteina [47]. Metabolizam homocisteina se odvija kroz procese remetilacije i transsulfuracije. Poremećaj na nivou remetilacionih puteva homocisteina je verovatno centralni događaj u patogenezi hiperhomocistinemije kod bolesnika sa HBI [48].
Prema rezultatima opservacionih studija koje su sprovedene u ovoj grupi bolesnika, visoki nivo ho-mocisteina je faktor rizika za kardiovaskularni mortalitet i vaskularnu bolest. Meta-analiza Walda i saradnika je pokazala da bolesnici sa umerenom bubrežnom insuficijencijom imaju prosečno 5 umol/l viši nivo homocisteina nego zdrave osobe i da je ovo povećanje udruženo sa 42% višim rizikom kardiovaskularne smrti [49]. Patološki mehanizmi putem kojih hiperhomocistinemija podstiče aterosklerozu još uvek su nejasni. Eksperimentalni dokazi podržavaju brojne opcije, uključujući oštećenje endotelnih ćelija, povećanu oksidaciju LDL, povećanu agregaciju trombocita posredovanu tromboksanom, inhibiciju antikoagulantnog proteina C i podsticanje proliferacije glatkih mišićnih ćelija. Na taj način, hiperhomocistinemija potencira endotelnu disfunkciju i oksidativni stres, ispoljava protrombotičke efekte i pogoršava koagulacioni status [50].
Iako je dokazano da terapijska primena folne kiseline i vitamina B smanjuje plazmatski nivo homocisteina u ovoj populaciji, zasad je nepoznato da li ona smanjuje i mortalitet. Jamison je ispitivao da li visoke doze folne kiseline, piridoksina i cijano-kobalamina redukuju mortalitet kod bolesnika sa HBI. U duplo slepoj, randomoziranoj kontrolnoj studiji, autor je pokazao da su nivoi homociteina bili niži u tretiranoj grupi, ali ovaj tretman nije poboljšao preživljavanje, niti je redukovao incidencu vaskularne bolesti kod bolesnika sa HBI ili tHBI [51].

ASIMETRIČNI DIMETILARGININ
Asimetrični dimetilarginin (ADMA) je kompetitivni inhibitor NO sintaze. Sintetiše se u mnogim tkivima, ali naročito je značajna produkcija u KV sistemu, koja se pretežno odvija u srcu, endotelu i glatkim mišićnim ćelijama. Potiče iz katabolizma proteina koji sadrže metilirane rezidue arginina i oslobađa se prilikom njihove hidrolize zajedno sa svojim biološki neaktivnim stereoizomerom, simetričnim dimetilargininom. Metaboliše se uglavnom pomoću dimetilarginin dimetilamin hidrolaze i eliminiše putem bubrega, pa su plazmatske koncentracije kod osoba sa HBI 2-6 puta više nego u zdravoj populaciji. Egzogeni ADMA inhibira generisanje NO in vitro, dok kod ljudi redukuje krvni protok i minutni volumen, a povećava sistemsku vaskularnu rezistenciju i krvni pritisak [52]. Povećane koncentracije ADMA-a u plazmi ne samo da su udružene sa endotelnom disfunkcijom i/ili redukovanom produkcijom NO, već predviđaju i mortalitet i KV komplikacije kod bolesnika sa HBI ili tHBI. U poslednje vreme se ADMA često navodi u literaturi kao jedan od najjačih markera ateroskleroze [53]. Pored toga, nedavne studije su pokazale da je ADMA snažan prediktor progresije bubrežne bolesti kod bolesnika sa HBI [54].
In vitro, hronična inhibicija formiranja NO ubrzava progresiju vaskularnih lezija, dok suplementacija L-argininom (prekursorom NO) inhibira ovu progresiju. Odsustvo biološki aktivnog NO je udruženo sa agregacijom trombocita i adhezijom leukocita. Ovi mehanizmi doprinose razvoju akutnih atero-trom-botičkih događaja, koji povećavaju stopu kardiovaskularnog mortaliteta [55]. Nalazi interventnih studija ukazuju da suplementacija L-arginina poboljšava endotelnu disfunkciju kako kod bolesnika sa tHBI, tako i kod onih sa koronarnom bolešću [56].

KOMBINOVANA PRIMENA BIOMARKERA
Do sada su istraživanja biomarkera uglavnom bila fokusirana na 1 biomarker ili komparaciju markera unutar iste grupe (npr markeri miokardne nekroze). Retke su studije koje se bave istraživanjem potencijalne koristi od upotrebe panela kardijalnih biomarkera za stratifikaciju rizika bolesnika sa HBI. Apple sa saradnicima je nedavno objavio rezultate studije koja je određivala prognostičku vrednost multiplih biomarkera (NT pro BNP-a, TnT, TnI i hsCRP-a) za sve uzroke smrti tokom dvogodišnjeg praćenja u grupi od 399 bolesnika sa tHBI. U ovoj studiji, hsCRP, TnI i TnT su se izdvojili kao nezavisni prediktori preživljavanja. Povećane koncentracije NT-proBNP-a nisu bile prediktivne za smrt ukoliko su korišćene normalne granice diskriminacije, ali je u tertilnoj analizi NT-proBNP takođe pokazao znatnu prognostičku vrednost. Autori zaključuju da krajnja uloga testiranja kardijalnih biomarkera u stratifikaciji rizika bolesnika na hroničnoj HD ostaje otvorena i da su potrebna dalja istraživanja da bi se procenio potencijalni klinički i i socioekonomski značaj određivanja kardijalnih biomarkera za vođenje i ishod bolesnika sa tHBI [36]. Mallamaci i saradnici su merili koncentracije 3 biomarkera: BNP-a, CRP-a i asimetričnog dimetilarginina (ADMA) u kohorti od 246 dijaliznih bolesnika bez srčane insuficijencije, a potom su procenjivali nezavisnu prognostičku vrednost induvidualnih i kombinovanih biomarkera za ukupni i kardiovaskularni mortalitet. BNP, ADMA i CRP imali su značajnu prediktivnu vrednost za ukupni i kardiovaskularni mortalitet u induvidualnoj pro-ceni, a slična prognostička vrednost je dobijena upotrebom 2 udružena biomarkera ili kombinacijom sva 3 biomarkera. Autori su zaključili da ovi biomarkeri imaju potencijalnu ulogu kao deo dijagnostičkih i terapijskih strategija usmerenih na detekciju i tretman aterosklerotičnih komplikacija i prevenciju srčane insuficijencije u dijaliznoj populaciji [57].
 

ZAKLJUČAK

Kardiovaskularne bolesti su najčešći pojedinačni uzrok mortaliteta među bolesnicima sa tHBI i smatraju se odgovornim za približno polovinu svih smrtnih slučajeva. Održavanje visoke stope mortaliteta kod dijaliznih bolesnika uprkos tehnološkom usavršavanju dijaliznog procesu i farmakološkoj supstituciji endokrine funkcije bubrega, ukazuje na nedovoljno lečenje kardiovaskularnih komplikacija u ovoj populaciji bolesnika. Rešavanje tog problema zahteva pre svega preciznu stratifikaciju kardiovaskularnog rizika, kako bi se diferencirale osobe koje zahtevaju intenzivni nadzor i lečenje od onih koji se sa sigurnošću mogu isključiti iz daljih dijagnostičkih postupaka. Ispitivanja sprovedena poslednjih godina ukazuju da bi kardijalni biomarkeri mogli biti od značajne pomoći u stratifikaciji kardiovaskularnog rizika bubrežnih bolesnika.
U dijaliznoj populaciji, CRP je nezavistan prediktor ukupne i kardiovaskularne smrti, iako ne postoje dokazi da sniženje nivoa CRP-a vodi smanjenju kardiovaskularnig rizika. BNP je senzitivan marker prisustva hipertrofije i disfunkcije leve komore kod asimptomatskih bolesnika i ta karakteristika je potvrđena i u grupi bolesnika sa tHBI. ADMA je vrlo važan biomarker koji svedoči o endotelnoj funkciji, a kod dijaliznih bolesnika je nezavisan prediktor mortaliteta i neželjenih kardiovaskularnih događaja. Evidentno je da navedeni biomarkeri reflektuju široki spektar patoloških procesa koji učestvuju u razvoju ateroskleroze i tromboze, te bi se stoga mogli uključiti u dijagnostičke i terapijske postupke za detekciju i lečenje aterosklerotičnih komplikacija i prevenciju srčane insuficijencije u ovoj populaciji bolesnika.
Prognostička vrednost kardijalnih biomarkera u većoj meri je ispitana u tHBI nego u ranijim fazama HBI, kada je tok kardiovaskularne bolesti podložniji modifikovanju putem prikladnih terapijskih intervencija. Kod bolesnika u predijaliznom periodu HBI, sposobnost pojedinačnih i multiplih biomarkera da predvide neželjene događaje još uvek nije sa sigurnošću utvrđena. Ukoliko se pokaže da su vrednosti kardijalnih biomarkera udružene sa ranim strukturalnim i funkcionalnim abnormalnostima kardiovaskularnog sistema nezavisno od stepena renalne disfunkcije i da mogu identifikovati podgrupu asimptomatskih bolesnika sa lošim preživljavanjem i visokim rizikom srčane smrti, oni bi postali koristan alat u stratifikaciji kardiovaskularnog rizika tokom progresije HBI. Podela bolesnika u slojevite grupe sa merljivim rizikom omogućila bi izbor daljih dijagnostičkih postupaka, uključujući invazivna kardiološka ispitivanja i usmeravanje specifične terapije, u skladu sa kardiovaskularnim patofiziološkim profilom svake grupe.

LITERATURA

1. US Renal Data System: USRDS 1999 annual data raport 1999: 1-37 NIH, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Disease Bethesda, MD.
2. Herzog CA, Ma JZ, Collings AJ. Poor long-term survival after acute myocardial infarction among patients on long-term dialysis. N Engl J Med 1998; 339: 779-805
3. Manjunath G, Tighiouart H, Ibrahim H, et al. Level of kidney function as a risk factor for atherosclerotic cardiovascular outcomes in the community. J Am Coll Cardiol 2003; 41: 47-55
4. James SK, Lindahl B, Siegbahn A, et al. N-terminal pro-brain natriuretic peptide and other risk markers for the separate prediction of mortality and subsequent myocardial infarction in patients with unstable coronary artery disease. A Global Utilization of Strategies To Open Occluded Arteries (GUSTO) -IV substudy. Circulation 2003; 108: 275-281
5. Bozbas H, Yildirir H, Muderrisoglu H. Cardiac En-zymws, Renal Failure and Renal Transplantation. Clinical Medicine&Research 2006; 1: 79-84
6. Joint European Society of Cardiology/American College of Cardiology Committee. Myocardial infarction defined-a consensus document of the joint European Society of Cardiology/American College of Cardiology Committee for the redefinition of myocardial in-farction. J Am Coll Cardiol 2000; 36: 959-969
7. Heidenreich PA, Alloggiamento T, Melsop K, McDonald KM, Go AG, Hlatky MA. The prognostic value of troponin in patients with non-ST-elevation acute coronary syndromes: a meta-analysis. J Am Coll Cardiol 2001; 38: 478-485.
8. Morrow DA, Cannon CP, Rifai N, Frey MJ, Vicary R, Lakkis N, et al. Ability of minor elevations of troponins I and T to predict benefit from an early invasive strategy in patients with unstable angina and non-ST elevation myocardial infarction. JAMA 2001; 286: 2405-2412
9. Apple FS, Murakami MM, Pearce LA, Herzog CA. Predicitive value of cardiac troponin I and T for subsequent death in end-stage renal disease. Circulation 2002; 106: 2941-2945
10. Frankel WL, Herold DA, Ziegler TW, Fitzgerald RL. Cardiac troponin T is elevated in asymptomatic patients with chronic renal failure. Am J Clin Pathol 1996; 106: 118–123
11. Ricchiuti V, Voss EM, Ney A, Odland M, Anderson PA, Apple FS. Cardiac troponin T isoforms expressed in renal diseased skeletal muscle will not cause false-positive results by the second generation cardiac troponin T assay by Boehringer Mannheim. Clin Chem 1998; 44: 1919-1924
12. Freda BJ, Tang WH, Van Lente F, et al. Cardiac tro-ponins in renal insufficiency; review and clinical implications. J Amer Coll Cardiol 2002; 40: 2065 - 2071
13. Diris JHC, Hackeng CM, Kooman J et al. Impaired renal clearance explains elevated troponin T fragments in hemodialysis patients. Circulation 2004; 109: 23 25
14. Ammann P, Pfisterer M, Fehr T, Rickli H. Raised cardiac troponins. Br Med J 2004; 328: 1028–1029
15. Willging S, Keller F, Steinbach G. Specificity of cardiac troponins I and T in renal disease. Clin Chem Lab Med 1998; 36: 87 92
16. Aviles RJ, Askari AT, Lindahl B et al. Troponin T levels in patients with acute coronary syndromes, with or without renal dysfunction. N Engl J Med 2002; 346: 2047 2052
17. Wayand D, Baum H, Schätzle G et al. Cardiac tro-ponin T and I in end-stage renal failure. Clin Chem 2000; 46: 1345 1350.
18. Stolear JC, Georges B, Shita A, Verbeelen D. The predictive value of cardiac troponin T measurements in subjects on regular haemodialysis. Nephrol Dial Transplant 1999; 14: 1961 1967
19. Hojs R, Hojs-Fabjan T, Pečovnik-Balon B, Gorenjak M. Cardiac troponin T and carotid intima-media thickness and plaques in hemodialysis patients. J Am Soc Nephrol 2001; 12: A209
20. Jung HH, Ma KR, Han H. Elevated concentrations of cardiac troponins are associated with severe coronary artery calcification in asymptomatic haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant 2004; 19: 3117 3123
21. Wood GN, Keevil B, Gupta J et al. Serum troponin T measurement in patients with chronic renal impairment predicts survival and vascular disease: a 2 year prospective study. Nephrol Dial Transplant 2003; 18: 1610–1615
22. Cameron SJ, Geen GB. Cardiac Biomarkers in Renal Disease:The fog is Slowly Lifting. Clin Chem 2004; 50: 2233 - 2235
23. Ros R. Atherosclerosis-an inflammatory disease. N Engl J Med 1999; 340: 115-26
24. Kaysen GA, Eiserich JP. The role of oxidative stress-altered lipoprotein structure and function and micro-inflammation on cardiovascular risk in patients with minor renal dysfunction. J Am Soc Nephrol 2004; 15: 538–48
25. Jofre R, Rodriguez-Benitez P, Lopez-Gomez JM, et al. Inflammatory syndrome in patients on hemodialysis. J Am Soc Nephrol 2006; 17 (suppl 3): S274–S280
26. Tonneli M, Saks F, Pfeffer M et al. Cholesterol and Reccurent Events (CARE) Trial Investigators. Bio-markers of inflammation and progression of chronic kidney disease. Kidney Int 2005; 68: 237-245
27. Tirmenštajn-Janković B. Veza između malnutricije, inflamacije i ateroskleroze kod bolesnika na hemodijalizi. Magistarski rad, Medicinski fakultet Univerziteta u Beogradu, Beograd, 2003.
28. Ateş K,Yilmaz Ő, Kutlay S, Ateş A, Nergizoğlu G, Ertürk S. Serum C-reactive Protein Level is Associated with Renal Function and It Affects Echocardio-graphic Cardiovascular Disease in Pre-Dialysis Pa-tients. Nephron Clin Pract 2005; 101: 190-197
29. Noh H, Lee SW, Kang SW et al. Serum C-reactive protein: a predictor of mortality in continuous ambulatory peritoneal dialysis patients. Perit Dial Int 1998; 18: 387 394
30. Heeschen C, Hamm CW, Bruemmer J, Simoons ML. Predictive value of C-reactive protein and troponin T in patients with unstable angina: a comparative analysis. CAPTURE Investigators. Chimeric c7E3 AntiPlatelet Therapy in Unstable angina Refractory to standard treatment trial. J Am Coll Cardiol 2000; 35: 1535 1542
31. Boulier A, Jaussent I, Terrier N et al. Measurement of circulating troponin Ic enhances the prognostic value of C-reactive protein in haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant 2004; 19: 2313 2318
32. Joffy S, Rossner MH. Natriuretic peptides in ESRD. Am J Kidney Dis 2005; 46: 1-10
33. Levin E, Gardner D, Samson K. Natriuretic peptides. New Engl J Med 1998; 339: 321-328
34. Maisel AS, Krishnaswamy P, Nowak RM, McCord J, Hollander JE, Duc P et al. Rapid measurement of B-type natriuretic peptide in the emergency diagnosis of heart failure. N Engl J Med 2002; 347: 161-167
35. Omland T, Persson A, Ng L, O Brien R, Karlsson T, Herlitz J et al. N- terminal Pro-B-Type natriuretic peptide and long-term mortality in acute coronary syndrome. Circulation 2003; 106: 2903-2918
36. Apple FS, Murakami MAM, Pearce LA, Herzog CA. Multi-Biomarker Risk Stratification of N-Terminal Pro-B-Type Natriuretic Peptide, High-Sensitivity C-Reactive Protein, and Cardiac Troponin T i I in End-Stage Renal Disease for All-Cause Death. Clin Chem 2004; 50: 2279-2285
37. Goto T, Takase H, Toriyama T. Increased circulating levels of natriuretic peptides predict future cardiac events in patients with chronic hemodialysis. Nephron 2002;92:610-615.
38. Vickery S, Price PS, John RI, Abbas NA, Webb MC, Kempson ME et al. B-Type Natriuretic Peptide (BNP) and Amino-Terminal proBNP in Patients With CKD: Relationship to Renal Function and Left Ventricular Hypertrophy. Am J Kidney Dis 2005; 46: 610-620
39. Takami Y, Horio T, Iwashima Y, Takiuchi S, Kamide K, Yoshihara F et al. Diagnostic and prognostic value of plasmabrain natriuretic peptide in non-dialysis-depedent CRF. Am J Kidney Dis 2004; 44: 420-428
40. Mark PB, Stewart GA, Gansevoort RT, Petrie CJ, McDonagh TA, Dargie HJ et al. Diagnostic potential of circulating natiuretic peptides in chronic kidney disease. Nephrol Dial Transplant 2005; 21: 402-410
41. Carr SJ, Bavanandan S, Fentum B, Ng L. Prognostic potential of brain natriuretic peptide (BNP) in predialysis chronic kidney disease patients. Clin Sci 2005; 109: 75-82
42. Cataliotti A, Maltino L, Jougasaki M. Circulating natriuretic peptide concentrations in patients with end stage renal disease: Role of brain natriuretic peptide as a biomarker of ventricular remodeling. Mayo Clin Proc 2001;76:1111-1119.
43. Naganuma T, Sugimura K, Wada S. The prognostic role of brain natriuretic peptides in hemodialysis patients. Am J Nephrol 2002;22:437-444.
44. Zoccali C, Mallamaci F, Benedetto F. Cardiac natri-uretic peptides are related to left ventricular mass and function and predict mortality in dialysis patients. J Am Soc Nephrol 2001;12:1508-1515
45. Bostom AG, Culleton BF. Hyperhomocysteinemia in chronic renal disease. J Am Soc Nephrol 1999; 10: 891–900
46. van Guldener C, Stam F, Stehouwer CD : Homocysteine metabolism in renal failure. Kidney Int 2001; Suppl 78: S234–S237
47. Henning BF, Riezler R, Tepel M, et al. Evidence of altered homocysteine metabolism in chronic renal failure. Nephron 1999; 83: 314–322
48. van Guldener C, Kulik W, Berger R, et al. Homocys-teine and methionine metabolism in ESRD: a stable isotope study. Kidney Int 1999; 56: 1064–1071
49. Wald DS, Law M, Morris JK. Homocistein and cardiovascular disease: evidence and causality from a meta analysis. Brit Med J 2002; 325: 1202-1206
50. Madore F. The clinical epidemiology of cardiovascular disease in chronic kidney disease. Uremia-Related Metabolic Cardiac Risk Factors in Chronic Kidney Disease. Semin Dial 2003; 16(2): 148-56
51. Jamison RL, Hartigan P, Kaufman JS, et al. Effect of homocysteine lowering on mortality and vascular disease in advanced chronic kidney disease and end-stage renal disease: a randomized controlled trial. J Am Med Ass 2007: 298: 1212-1214
52. Kielstein JT, Impraim B, Simmel S, et al. Cardiovascular effects of systemic nitric oxide synthase inhibition with asymmetrical dimethylarginine in humans. Circulation 2004; 109: 172–7
53. Zoccali C, Bode-Boger SM, Mallamaci F, et al. Plasma concentration of asymmetrical dimethylarginine and mortality in patients with end-stage renal disease: a prospective study. The Lancet 2001; 358: 2113–7
54. Ravani P, Tripepi G, MalbertiF, et al. Asymmetrical dimethylarginine predicts progression to dialysis and death in patients with chronic kidney disease: a competing risk modeling approach. J Am Soc Nephrol 2005; 16: 2449-2455
55. Böger RH, Bode- Böger SM, Thiele W, et al. Restoring vascular NO formation by L-arginine improves the symptoms of intermittent claudication in patients with peripheral arterial occlusive disease. J Amer Coll Cardiol 1998; 32: 1336-1344
56. Lerman A, Burnett JC Jr, Higano ST, et al. Long term L-arginine supplementation improves small-vessel coronary endothelial function in humans. Circulation 1998; 97: 2123-2128
57. Mallamaci F, Tripepi G, Cutrupi S, Malatino LS, Zoccali C. Prognostic value of combined use of bio-markers of inflammation, endothelial dysfunction, and myocardiopathy in patients with ESRD. Kidney Int 2005; 67: 2330-2337