ISSN 0350-2899, 35(2010) br.1-2 p. 27-31

UVOD

Shizofrenija je hronično duševno oboljenje tipa endogene psihoze koje podrazumeva opštu tendenciju ka dezorganizaciji i deterioraciji ličnosti, sa specifičnim psihopatološkim promenama u sferi opažanja, emocija, mišljenja, voljne delatnosti i vitalnih dinamizama. Karakteristični znaci za shizofreniju su: poremećaj asocijacija, eho misli i oduzimanje misli, sindrom uticaja, ambivalencija, afektivni nesklad, atimija, anhormija, intrapsihička ataksija i apragmatizam života [1].
Naziv ovog poremećaja se često menjao od autora do autora. Na samom početku je to bila "stečena idiotija"-Pinel; potom "demencija mladog doba"-Esqirol i Morel; "hebefrenija i katatonija"-Hecker Kahlbaum. Krepelin je ovo oboljenje nazvao dementio praecox i taj pojam je sugerisao na rano intelektualno propadanje. Eugen Blojler je 1911. godine u praksu uveo naziv schizofrenija, koji se sastoji od dva pojma /schizein-rascep, phrenos-duša/ [2].
Psihogenetska dinamska dimenzija dobija veći značaj u koncepciji čiji je autor Adolf Meyer, koji
se ne zadovoljava razmatranjem shizofrenih simptoma kada se oni već ispolje, već pokušava da prati uobličavanje shizofrenog poremećaja u jednoj vremenskoj, longitudinalnoj ravni. Mnoge pogrešne navike: preterana okrenutost mašti, nedovoljno zanimanje za okolinu i dr., znaju da zamene istinski patološki modeli ponašanja, koji se onda mogu transformisati u preshizofrene simptome [3].
Iako postoje mnoga saznanja o etiološkim činiocima shizofrenog poremećaja, i dalje se ne zna šta je uzrok nastanka ove bolesti. Najčešće se zastupa princip multifaktorijalne biopsihosocijalne uslovljenosti. Dva su osnovna zadatka pred istraživačima: najpre da, istražujući uticaj jednog činioca, kontrolišu i uticaj drugih i da proniknu u mehanizme i prirodu onih okolnosti zbog kojih jedno zbivanje u genotipu dobija svoj fenotipski izraz.
Pitanje heterogenosti shizofrenije predstavlja dugo osporavani problem. Različita gledišta se kreću od Weinbergerove formulacije da "ne postoje subtipovi...samo gradirajuće razlike u patologiji" do izjave Mesulama koji smatra "da je reč o »kliničkom kišobranu« koji pod sebe sakuplja više bolesti" [4].

SAVREMENI KONCEPT ETIOPATOGENEZE SHIZOFRENIJE

Istraživanje shizofrenije poslednjih nekoliko decenija donelo je mnoge empirijske i eksperimentalne podatke, koji su i oformili nove teorijske koncepcije. Zastupnici takvih ideja često su bili polarisani bez želje da se integrišu mnoga gledišta, iako je bilo očigledno da samo jedan put ne vodi ka značajnijem progresu. U pokušaju integracije prividno protivrečnih svedočanstava o neurobiološkoj odnosno psihosocijalnoj uslovljenosti ove bolesti nastala su dva međusobno komplementarna modela: vulnerabilnost-stres model toka shizofrenije i razvojni model patogeneze [5].

Vulnerabilnost-stres model toka shizofrenije
Model definiše ideju da su verovatnije dekompenzacije psihotičnog kvaliteta u uslovima stresa, a bazično se oslanja na psihobiosocijalni kontekst. Prvi savremeni model, zasnovan na ovim principima, opisao je Meehl 1962. godine [6]. On je uveo pojam shizotaksije kao genetski determinisan "integrativni neuronski defekt", koji u interakciji sa dejstvom psihičkih trauma može dovesti do razvoja shizofrenog procesa.
Naglašava se povratno dejstvo kompromitovanog kognitivnog funkcionisanja i neadekvatnog ponašanja shizofrenog pacijenta na nivo psihosocijalnih stresora. Primer za to je ponašanje porodičnog okruženja pacijenta koji pokazuje subkliničke znake deficita pažnje i pamćenja [5]. Takva situacija, po pravilu, dovodi do povećanja kritičnih komentara i izražavanja ljutnje prema obolelom, što deluje stresogeno i doprinosi daljem pogoršanju.
Hronicitet shizofrenije neminovno dovodi do kumulativnog dejstva psihotičnih ataka, koji se zasniva na finalnoj produkciji tzv. slobodnih radikala zbog burnijeg metabolizma dopamina. Takav princip bi opravdavao već ranije usvojen koncept povišene dopaminske aktivnosti u pojedinim moždanim strukurama.

RAZVOJNI MODEL PATOGENEZE SHIZOFRENIJE

Razvojni model definiše početak manifestne shizofrenije u kasnoj adolescenciji, ulogu stresa u početku i recidivu bolesti i moguće kongenitalne lezije, odnosno displazije moždanog tkiva, a pre svega rostralnog dela hipokampusa i dorzolateralnog prefrontalnog korteksa. Shizofrenija, prema ovom modelu, nastaje interakcijom kongenitalne kortikalne lezije i procesa postnatalnog razvoja nervnog sistema [5].
Ovaj model pokušava da predstavi put kojim posle oštećenja nervnog tkiva za vreme intrauterinog razvoja može doći do naknadne inicijacije bolesti u adolescentnom periodu. Pri tome dolazi do kompromitovanja određenih moždanih struktura koje u kritičnim fazama aolescencije nemaju adekvatnu funkcionalnost [7].
Dakle, ukoliko u ranim razvojnim procesima dođe do oštećenja funkcionalnih veza u limbičkim strukturama, usloviće se progresivno odvijanje devijantnih maladaptivnih procesa, koji u vreme povećanih zahteva koje postavlja adolescencija, rezultuje dezorganizacijom mentalnog funkcionisanja što se uočava na početku bolesti [7].
Analizirajući akušerske istorije bolesti shizofrenih osoba koje su rođene u periodu 1973-1979. godine u Švedskoj, Hultman i sar. su uočili pozitivnu korelaciju shizofrenije sa multiparitetom, krvarenjem tokom trudnoće i rođenjem u zimskom periodu [8]. Velika internacionalna kolaborativna metaanaliza ukazala je na povezanost opstetričkih komplikacija i vremena nastanka shizofrenije. Subjekti kod kojih se shizofreni poremećaj razvio pre 22. godine života imali su 2,7 puta češće nepravilne prezentacije u toku porođaja i 10 puta češće su imali komplikovan porođaj završen carskim rezom [9].
Znatno češća pojava minor fizičkih anomalija kod shizofrenije takođe govori u prilog neurorazvojne patogeneze ove bolesti. One nastaju rano tokom intrauterinog razvoja, u fazi organogeneze ektodermalnih tkiva. Predstavljaju suptilne poremećaje u razvoju pojedinih organa kao što su varijacije oblika i proporcije prstiju i šake, usta, nepca, kao i anomalije dermatoglifa (otisaka prstiju i dlana). Ove anomalije su od značaja, jer mogu da posluže kao stalni markeri poremećaja razvoja neuralne cevi sa kojom dele isto, ektodermalno poreklo.

MORFOLOŠKE PROMENE MOZGA U SHIZOFRENIJI

Primena naprednih tehnika neurovizuelizacije pokazala je, kod shizofrenih pacijenata, postojanje smanjenog volumena korteksa i proširenje lateralnih komora. Kortikalna redukcija je najčešće evidentirana u medijalnom delu temporalnog režnja, u području rostralnog hipokampusa.
Patohistološki nalaz je ukazao na odsustvo glioze i prolifeacije glijalnih ćelija koja se viđa u svim degenerativnim moždanim bolestima koje nastaju postnatalno. Ovo ukazuje da se lezija moždanog tkiva verovatno događa pre nego što glija dostigne funkcionalnu zrelost da reaguje na oštećenje, a to je u trećem tromesečju embrionalnog razvoja. Programirani neurorazvojni procesi su verovatno prošli kroz turbulentnu fazu praćenu eliminacijom neurona, njihovom modifikacijom i sinaptičkim oštećenjima.
Značajan uvid u kongenitalne lezije predstavljaju abnormalnosti u citoarhitekturi moždanog tkiva. Zapažene su anomalije u orijentaciji neurona i laminarnoj organizaciji u hipokampusu, entorinalnoj kori i dorzolateralnom prefrontalnom korteksu [10]. To se objašnjava poremećajem migracije neurona, pri čemu neuroni koji bi trebalo da se situiraju u površnim kortikalnim laminama zaostaju u dubljim slojevima kore.
Nakon rođenja nastavlja se razvoj mozga sinaptogenezom (formiranjem i selektivnom eliminacijom prethodno uspostavljenih sinapsi) i mijelinizacijom. Urađene su studije mijelinizacije moždanih regija za koje je utvrđeno da pokazuju morfološke abnormalnosti u shizofreniji. Istraživani su prefrontalni korteks, gyrus cinguli, parahipokampalna kora, subikulum i hipokampus. Potvrđeno je da se mijelinizacija primarne motorne i senzorne kore završava oko šeste godine, a da su asocijativne kortikalne zone veoma slabo mijelinizovane pre druge decenije života [11]. Najintenzivniji proces mijelinizacije u periodu adolescencije zapažen je u subikulumu.
Primećeno je da aktivnost mezokortikalnog dopaminergičkog sistema modulira subkortikalnu, mezolimbičku dopaminergičku aktivnost. Eksperimentalna lezija dopaminergičkih aferenci ili neurona prefrontalnog korteksa u adultnom stadijumu ima za posledicu hroničnu subkortikalnu hiperdopaminergiju [12].
Merenja kortikalne citoarhitektonike usmerena su, uglavnom, na limbički sistem, jer se smatra da promene u ovim regionima koreliraju sa psihotičnošću. Dalja ispitivanja neuronalnih parametara obuhvatila su merenje broja, veličine, oblika, gustine orijentacije, položaja i grupisanja neurona, kao i studije sinapsi dendrita i aksona, koje su proučavane primenom imunoloških i molekularnih markera [13].
U cilju utvrđivanja prisustva (ili odsustva) smrti nervnih ćelija, dobijeni su različiti rezultati. Dok je u nekim istraživanjima pokazano smanjenje ukupnog broja neurona u korteksu gyrus cingulatus-a i hipokampusu, drugim studijama je pokazano odsustvo razlike u broju neurona. Ovi kontroverzni rezultati se objašnjavaju neujednačenim tehnikama obrade tkiva i različitom metodologijom.
Apoptoza (programirana ćelijska smrt) predstavlja kontrolisani način umiranja ćelije, u kojem ćelija aktivno učestvuje, sprovodeći precizan, genetski kontrolisan program autodestrukcije. Ovaj proces je uključen u normalan razvoj mozga. Prostorne, vremenske i kvantitativne greške u stimulusima koji iniciraju apoptozu, ili greške unutar same programirane ćelijske smrti, mogu rezultirati promenom broja neurona i patološkim razvojem nervnog sistema.
Studije sinapsi i dendrita su usmerene na proučavanje ekspresije i prisustva proteina, koji su koncentrisani u postsinaptičkim terminalima. Determinacija sinaptičkih proteina u hipokampalnoj formaciji je pokazala konzistentno smanjenje nivoa proteina. Smanjenje ekspresije za rast neurona vezanog proteina (GAP 43) koji predstavlja marker sinaptičke plastičnosti, ukazuje da hipokampalne sinapse mogu biti manje aktivno remodelovane u shizofreniji [13].
Redukcija presinaptičkih i postsinaptičkih markera u hipokampusu bi mogla biti objašnjena smanjenjem broja sinaptičkih kontakata, poremećenim sadržajem sinaptičkih vezikula ili poremećajem regulacije transkripcije gena za sinaptičke proteine. Sinaptičke alteracije u hipokampusu više idu u prilog hipotezi u ekscesivnom nego neadekvatnom sinaptičkom "isušivanju" u shizofreniji [13].
Takođe, predstavljena je hipoteza da poremećaj veza u shizofreniji ima neuroanatomsku podlogu u smislu neadekvatnih veza između neurona jedne zone, kao i poremećaja komunikacije između većeg broja zona [14]. Takav vid poremećaja praćen je i izmenama na nivou neurotransmiterskih sistema što može i uticati na selekciju poremećaja psihotične prirode.
Nedavne post mortem studije cingulatnog korteksa i hipokampusa ukazale su na određene promene u neuronalnim krugovima u oba regiona. Promene u glutamatnom, GABA i dopaminskom sistemu u kortikolimbičkim strukturama u shizofrenom mozgu mogu biti različite u pojedinim regionima. Činjenica da postoje i sličnosti i razlike u nalazima u ključnim regionima kao što su prednji cingulatni korteks, prefrontalni region i hipokampus, ukazuje da treba izbegavati ekstrapolaciju nalaza u različitim delovima mozga [13].

ZAKLJUČAK

Područje istraživanja mentalnih poremećaja je inspirisano verom da će saznanja bazirana na integraciji neurobioloških i psiholoških otkrića dovesti do razumevanja ove oblasti. Različiti trendovi istraživanja, koji su dominirali u pojedinim vremenskim odrednicama sa povremenim pokušajima da se premosti praznina između disciplina, nesumnjivo su ukazali da nije moguće objasniti prirodu mentalnih poremećaja bez sveobuhvatnog pristupa. Odnos mozak–ponašanje se ponekad objašnjavao teoretskim spekulacijama povezanim sa skokovima u kognitivnom razvoju ili kao povezanost široko rasprostranjenih promena ponašanja prema biohemijskim promenama u mozgu, kao i željom da se definiše animalni model koji će uz savremene tehhnološke mogućnosti pomoći u razumevanju kako se određene sposobnosti implementiraju u mozgu.
Naglašavamo da je samo nekoliko studija pokušalo da ispita strukturu mozga ili funkcije kroz ceo životni vek i da su one pokazale da promene u ovom periodu, u različitim jedinicama strukture mozga, mogu imati značajne implikacije za kognitivno funkcionisanje. Studije plastičnosti neurona izgleda da objašnjavaju kako se i progresivni i regresivni fenomeni mogu javiti za vreme razvoja i starenja. Takođe, studije koje ispituju promene u starenju u mreži neurotransmitera i mijelinizaciji naslućuju da rast može biti karakteristika mozga kroz čitav život.
Napredne tehnike ispitivanja mozga pomogle su u identifikaciji zona mozga povezanih sa specifičnim mentalnim operacijama. Dodatno će i razvoj tehnika molekularne biologije kao i istraživanja funkcija membrane, ćelijskog metabolizma, nutricionih faktora proširiti naše sadašnje razumevanje nervnog sistema i mentalnih procesa.
Istraživanja strukturne osnove shizofrenog procesa tehnikama neurovizualizacije i post mortem studijama pokazala su da postoji povećanje lateralnih i treće komore, što je kao posledicu imalo redukciju moždanog tkiva u odgovarajućim strukturama.
Od strukturnih promena subkortikalnih struktura u shizofreniji zapaženo je: povećanje strijatuma, smanjenje talamusa, kao i strukturne abnormalnosti u cerebelumu. Neuropatološka istraživanja su pokazala da postoji znatna korelacija između shizofrenije i asimetrije mozga. Različite studije su pokazale da postoji češća pojava shizofreniji-sličnih psihoza u temporalnoj epilepsiji kada je fokus u levoj hemisferi, smanjenje širine levog parahipokampalnog girusa, povećanje ventrikula ograničeno na levi temporalni rog, kao i veća izraženost patoloških promena i neuropsiholoških, neurohemijskih i elektrofizioloških abnormalnosti u levoj hemisferi [15].
Različiti elementi, faze ili sindromi shizofrenog procesa predmet su specijalizovanih kliničkih istraživanja. Neuropsihološke studije istražuju promene kognitivnih procesa, a imunološka istraživanja se usmeravaju na izučavanje odnosa imunog i centralnog nervnog sistema u regulaciji imunih odgovora, na receptorske interakcije i delovanje neuromedijatora i posebno na mehanizme celularnog imuniteta u toku shizofrenije.
U okviru kliničkih studija otvaraju se nova polja mogućnostima vizualizacije mozga kompjuterskom tomografijom, magnetnom rezonancom i pozitron emisionom tomografijom. Ne samo da su omogućene analize morfologije mozga in vivo, već se mogu pratiti regionalne promene protoka krvi i metaboličke promene u toku specifičnih aktivnosti mozga (kognitivne funkcije, emocionalne reakcije) [16].
Polazeći od najjednostavnijih integrativnih mehanizama koji moduliraju prenošenje informacija na nivou jedne sinapse, prate se dalji nivoi integracije, počevši od neurona, preko sistema neurotransmisije, do sistema koji podržavaju pojedine modalitete obrade informacija. Sledeći nivo obuhvata proučavanje regulatornih sistema koji su povezani sa psihofiziološkim mehanizmima organizacije adaptivnog ponašanja. Tako se poznavanjem kontinuuma rada mozga u procesu obrade informacija dolazi do mogućnosti strukturne analize najviših integrativnih funkcija kao i alarmnih mehanizama koji se aktiviraju u slučaju preteće dezintegracije [17].
Tehnološki napredak omogućava da ranije dobijena eksperimentalna saznanja na životinjskim modelima budu direktno proveravana i potvrđivana na humanoj populaciji. Novi set farmakoloških intervencija će se zasnivati i na drugim sistemima neurotransmisije i modulacije. Na nedopaminskim sistemima, posebno na sistemu ekscitatornih aminokiselina, na neuropeptidnim regulatornim mehanizmima i na patološkim procesima u strukturama ćelijske membrane treba očekivati dalja istraživanja. Takođe, farmakogenetska saznanja i genska terapija će doneti novi kvalitet u mogućnostima prevencije i lečenja shizofrenije, koja su i danas, posle mnogih ispitivanja, izazov u dijagnostičko-terapijskom smislu.

LITERATURA

1. Marić J. Shizofrene psihoze. U: Marić J, Klinička psihijatrija. Beograd: 2000. p. 101-06.
2. Bleuler E. Dementia Praecox or the Group of Schizophrenias, International University Press, New York: 1950.
3. Meyer A. Psychobiology: A science of man. Charlee C Thomas Publ, Springfield: 1957.
4. Damjanović S, Ivković M, Marić N, Jašović M. Novi pravci u diferenciranju polnih razlika u psihopatologiji i terapiji. Engrami 2003;3: 65-73.
5. Branković S, Paunović V. Razvojni model patogeneze i vulnerabilnost-stres model toka shizofrenije. U: Paunović V, Shizofrenija na razmeđu milenijuma. Beograd: 2004. p. 75-87.
6. Meehl PE. Schizotaxia, schizotypy, schizophrenia. Am Psychol 1962; 17: 827-38.
7. Paunović V. Glutamatergički procesi i shizofrenija. U: Jovičić A, Kostić VS, Mršulja BB, Paunović V, Uloga glutamata u neuropsihijatrijskim oboljenjima, Beograd: 1993. p. 47-61.
8. Hultman CM, Sparen P, Takei N, Murray RM, Cnnatinguis S. Prenatal and perinatal risk factor for schizophrenia, affectivae psychosis, and reactive psychosis of early onset: case control study. BMJ 1999; 318: 412-6.
9. Verdoux H, Geddes JR, Takei N, Lawrie SM, Bovet P, Eagles JM, et al. Obstetric complications and age at onset in schizophrenia: an international collaborative meta-analysis og individual patient data. Am J Psychiatry 1997; 154(9): 1220-7.
10. Akbarian S, Bunney WE Jr, Potkin SG et al. Altered didstribution of nicotinamide-adenine dinucleotide phosphate-diaphorase cells in frontal lobe of schizophrenics implies disturbances of cortical development. Arch Gen Psychiatry 1993; 50: 169-77.
11. Yakovlev PI, Lecours AR. The myelogenic cycles of regional maturation of the brain. In: Minkovski A, Regional development of the braine in early life, Blackwell, Oxford: 1967. p 3-70.
12. Deutch AY. The regulation of subcortical dopamine systems by the prefrontal cortex: interactions of central dopamine systems and the pathogenesis of schizophrenia. J Neural Transm 1992; 36 (Suppl.): 61-89.
13. Petronijevć DN, Paunović V. Neuropatologija shizofrenije. U: Paunović V, Shizofrenija na razmeđu milenijuma. Beograd: 2004. p. 107-28.
14. Harrison PJ, Eastwood SL. Preferential involvement of excitatory neurone in the medial temporal lobe in schizophrenia. Lancet 352 1998; 1669.
15. Crow TJ. Schizophrenia as failure of hemisheric dominance for language. Trends Neurosci 20 1997; 340.
16. Paunović V. Saznanja, očekivanja, novi putevi. U: Paunović V, Shizofrenija na razmeđu milenijuma. Beograd: 2004. p. 15-26.
17. Paunovic V, Babinski T. Biološka psihijatrija I. Beograd: 1995. 4.