ISSN 035-2899, 39(2014) br.4 p.193-197

Postproceduralni hipotireoidizam nakon jedne terapijske doze radiojoda tokom pet godina praćenja kod pacijenata sa Grejvs-Bazedovljevom bolešću lečenih u službi za nuklearnu medicinu u Zaječaru
(Postprocedural hypothyroidism after a single therapeutic dose of radioiodine during a 5-year follow up in Graves-Basedow disease patients treated in the department of nuclear medicine Zaječar)

Mirjana Milićević (1), Željka Aleksić (1), Aleksandar Aleksić (2)
(1) Služba za nuklearnu medicinu, Zaječar (2) Internistička služba, Zaječar

Napomena: sažetak na engleskom jeziku
Note: Summary in English

UVOD

Hipertireoidizam predstavlja prekomerno stvaranje i lučenje tireoidnih hormona iz tireoidne žlezde [1]. Grejvs-Bazedovljeva bolest je najčešći uzrok hipertireoidizma sa godišnjom incidencom od 15 na 100.000 stanovnika u područjima sa dovoljnim unosom joda. Češća je kod žena, oko 10 puta u odnosu na muškarce; srednji uzrast u vreme dijagnoze je 48 godina (25-70) godina [2]. Prvi opis hipertireoidizma koji odgovara današnjem entitetu difuzne toksične strume, potiče od italijanskog hirurga, Đuzepa Flajanija (1741-1808). Prve detaljne kliničke opise dali su Caleb Perry, 1786, Robert Graves, 1833. g. i Karl von Basedow, 1840. [3].
Inicijalna terapija GB je medikamentna tirosupresivna terapija (MMT). Radiojodna terapija (RIT) se primenjuje u terapiji GB kod pacijenata koji ne ulaze u remisiju tokom MTT ili imaju česte recidive bolesti, kod alergije na MMT, toksičnih efekata tireosupresivne terapije i neuspešne prethodne RIT. Postproceduralni hipotireoidizam (PPH) nastaje kao dugoročni efekat RIT. Može se javiti kao rani, 6 meseci do godinu dana po terapiji, ili kasni PPH, nakon godinu i više dana od radiojodne terapije. Stanje zahteva doživotnu supstitucionu terapiju levotirksinom. Cilj rada je bio da se retrospektivno proceni incidenca PPH kod naših pacijenata sa GB, lečenih jednom dozom radiojoda u petogodišnjem postterapijskom praćenju.

MATERIJAL I METODE

Retrospektivno su analizirani podaci iz kartona pacijenata Registra endokrinih oboljenja Službe za nuklearnu medicinu Zdravstvenog centra Zaječar, lečenih RIT zbog GB periodu od 2002. do 2007. godine i praćenih pet godina nakon primene terapijske doze RI. U ovom periodu lečen je 91 pacijent, od kojih su 62 pacijenta lečena jednom dozom, a čiji su podaci uključeni u analizu. Uvi-dom u podatke iz kartona pacijenata, analizirani su sledeći parametri: pol, starost, veličina strume neposredno pred primenu RIT, trajanje MTT do primene RIT, veličina doze radiojoda koja je dovela do PPH, ishod RIT. Veličina strume je ocenjivana palpatorno i gradirana na osnovu WHO važeće klasifikacije kao 0, I i II [4, 5]. 0 – struma se ne palpira i ne primećuje, I – struma se palpira, ali se ne primećuje u normalnoj poziciji vrata, II – uvećana struma, vidi se pri normalnoj poziciji vrata i palpira se. Metodom „life table” analize, uzevši u obzir osipanje uzoraka („lost cases”), obrađeni su podaci, u vremenskom praćenju od 5 godina od primene prve doze, pri čemu je pokazana verovatnoća nastanka hipotireoze u prvoj postterapijskoj godini i u narednim godinama praćenja.

REZULTATI RADA

U periodu 2002-2007. godine radiojodnom terapijom ukupno je lečen 91 pacijent sa GB. Samo jednu dozu primilo je 68%, ili 62 pacijenta, njih 25% (23) je primilo dve doze, a tri doze radiojoda primilo je 7% (6) pacijenata. Od 62 pacijenta lečenih jednom dozom, bilo je 8 muškaraca i 54 žene, prosečne starosti 55,3±11,71 godinu; najmlađi pacijent je imao 33, a najstariji 83 godine. Medijana trajanja MTT do primene prve doze RIT iznosila je 55,5 meseci, opseg (1-384). Prosečna primenjena doza terapijskog joda iznosila je oko 6,6±1,7mCi (opseg 4,5-15mCi) – srednje do umerene fiksne doze. Tokom ukupnog perioda praćenja, skoro polovina, 47% (29) pacijenata je razvilo PPH, a najveći broj PPH javio se u prvoj godini nakon aplikacije prve doze RIT, oko 39%.
Metodom „life table” analize, uzevši u obzir osipanje uzoraka („lost cases”), pokazna je verovatnoća nastanka PPH u prvoj postterapijskoj godini od 41%, a narednih godina 7-9% novih slučajeva, tabela 1.
U tabeli 2 prikazana je struktura pacijenata lečenih jednom dozom radiojoda na kraju petogodišnjeg praćenja, prema polu, ishodu RIT i veličini strume pre primene RIT.

Tabela 1: Verovatnoća nastanka postproceduralnog hipotireoidizma nakon primene jedne doze RIT u petogodišnjem periodu.

It – broj eutireoidnih pacijenata na početku vremena t; Ht – broj hipotireoidnih tokom vremenskog perioda; qt – verovatnoća za hipotireoidizam tokom vremenskog perioda =Ht/t; pt – verovatnoća eutireoidnog stanja tokom vremenskog perioda =1-qt; Ukoliko se pacijenti osipaju tokom perioda follow-up-a –„censored” pacijenti – za njih se uzima da su praćeni oko polovine perioda praćenja; wt – broj osipanih pacijenata tokom vremena; I't =It-wt/2 – aproksimativni broj u riziku za hipotireoidizam tokom vremenskog perioda; qt=Ht/I't; Pt – kumulativna verovatnoća za hipotireoidizam na početku vremenskog intervala; na početku studije nulto vreme P(1)=1,0; P(t+1)=pt *Pt; P(2)=p1*P1;

Tabela 2. Pacijenti lečeni jednom dozom RIT nakon petogodišnjeg praćenja, prema ishodu RI u odnosu na pol, starost, trajanje MTT, primenjenu dozu RI i veličini strume pre primene RIT. EU – eutireoidni; g – godine; m – meseci.

DISKUSIJA

Grejvs-Bazedovljeva bolest se leči medikamentnom terapijom, radiojodom i operativno [6]. Kod nas i u Evropi, MMT je terapija prvog izbora, obično traje 12-18 meseci i cilj joj je postizanje eutireoidnog stanja pacijenta. Medikamentna tireosupresivna terapija podrazumeva primenu derivata tionamida, metimazola ili karbimazola (aktivni oblik metimazola) i propiltiouracila [7]. Operativna terapija se najčešće primenjuje kod pacijenata koji imaju veliku strumu, koja može da komprimuje okolne strukture, kod postojanja nefunkcionalnih nodusa u štitastoj žlezdi suspektnih na malignitet, kod izražene tireoidne oftalmopatije [8]. Indikacije za primenu radioaktivnog joda kod GB su: izostanak remisije na MTT, česti recidivi bolesti, loša komplijansa na MTT. Radiojod se može primeniti i kao prva terapija izbora kod određenih pacijenata. Apsolutne kontraindikacije za primenu RIT su trudnoća i dojenje, a relativne: nekontrolisani hipertireoidizam, velika struma i aktivna tireoidna oftalmopatija, pogotovu kod pušača [9].
Efekat pojedinačne terapijske doze zavisi od više činilaca: veličine štitaste žlezde, jačine akumulacije u štitastoj žlezdi, raspodele radioaktivnosti u tkivu štitaste žlezde, radiosenzitivnosti štitaste žlezde, pola, uzrasta, upotrebe nekih lekova i prethodnih radioloških ispitivanja sa jodnim kontrastima.
Jod-131 nastaje kao fisioni produkt uranijuma u nuklearnom reaktoru, emituje beta minus zračenje – energije 192kEVa i gama zračenje – energije 364kEVa. Fizičko vreme poluraspada mu je oko 8,02 dana, a domet beta zračenja u tkivu je 0,4-0,8mm [9, 10]. Terapijski efekat J-131, ostvaruje beta minus zračenjem, a kao radiofarmak se koristi natrijum jodid. Dobro se resorbuje iz gastrointestinalnog trakta, pa mu je primena uglavnom per os u obliku želatinoznih kapsula. Tireoidna žlezda ga preuzima aktivnim transportom uz korišćenje energije i proteinskih nosača. Nakon oksidacije, pod dejstvom peroksidaze, jod se uključuje u sintezu tireoidnih hormona. Efektivni poluživot J-131 je nešto kraći od fizičkog i iznosi 5-7 dana [11]. Nakupljanje radiojoda je uglavnom u tireoidnoj žlezdi, a manjim delom i u pljuvačnim žlezdama. Iz organizma se izlučuje putem mokraće, pljuvačke, mleka, znoja, a manji procenat i preko fecesa.
Za terapiju GB mogu se koristiti fiksne i kalkulisane doze radiojoda. Male fiksne doze su 2-3 mCi, aplikuju se na po 2-3 meseca do izlečenja pacijenta. Srednje fiksne doze su 3-12mCi i daju se zavisno od veličine strume. Velike fiksne doze 10-30mCi uglavnom služe za terapiju autonomnog toksičnog adenoma i polinodoznih toksičnih struma [9].
Postoje dve metode za računanje kalkulisanih doza radiojoda. Najčešće se koristi ona koja uključuje primenu doze (A) 1,85-7,4MBq, ili 50-200µCi po gramu tireoidnog tkiva i koriguje se za 24-časovno nakupljanje J-131 u žlezdi prema formuli [11, 12]:

Veličina štitaste žlezde se određuje ultrasonografski. Vrednost test fiksacije radiojoda zavisi od količine joda koja se oralno unosi vodom i hranom. Svaka ustanova mora da odredi normalne vrednosti za svoju populaciju. Područje Istočne Srbije je područje sa dovoljnim unosom joda [13]. Normalne vrednosti za naše područje iznose 8-20% za 3 sata i 20-45% za 24h. Na vrednost testa fiksacije mogu uticati: lekovi koji sadrže jod (amiodarion, hexoral, mexaform), i to više meseci nakon upotrebe, jodna kontrastna sredstva do godinu dana, tireoidni hormoni do mesec dana, steroidni hormoni nekoliko dana, strumogene namirnice (repa, kelj, kupus, karfiol) nekoliko meseci [14, 15].
Druga metoda kalkulisanih doza, koja podrazumeva primenu apsorbovane radijacijske doze 40-110Gy (Greja) po gramu tkiva, takođe uz korekciju na vrednosti 24h fiksacije J-131 u štitastoj žlezdi i brzinu tireoidnog prometa joda u štitastoj žlezdi, ređe se koristi, jer je komplikovana za izračunavanje, a pri njenoj primeni nema značajnije razlike u ishodu u odnosu na primenu doza kalkulisanih na drugi način.
Prosečna primenjena doza RI kod naših pacijenata iznosila je oko 6,6±1,7mCi i spada u srednje do umerene fiksne doze [16]. Većina pacijenata lečena je radiojodom prema klasičnim indikacijama, dok je kod petoro njih prva primenjena terapija za GB bila radiojod. Kod jednog od njih, RI je primenjen zbog neželjenih efekata MTT (alergije). Neposredna neželjena dejstva RIT, blage upale pljuvačnih žlezdi, ili prolazna hipertiroksinemija, kod naši pacijenata nisu zahtevale terapiju, slično objavljenim podacima drugih autora [17].
Dilema, fiksne ili kalkulisane doze J-131 u terapiji GB još uvek je aktuelna. Primena i jednih i drugih doza, u dužem vremenskom periodu, dovode u najvećem broju slučajeva do hipotireoidnog stanja sa incidencom oko 3-5% godišnje, nakon prve godine od primene RIT. Veće fiksne doze dovode brže do hipotireoidizma, a manje zahtevaju ponovnu primenu RIT [18]. Rezultati istraživanja iz sedamdesetih godina pokazali su da je verovatnoća nastanka hipotireoidizma nakon primene manjih doza (3mCi) 3,4 % godišnje, a na kraju praćenja od 17 godina oko 48% [19]. U studiji na 1396 ispitanika u Hong Kongu, pokazana je godišnja incidenca od 3,5% [20]. Pri primeni fiksne doze od 550MBq za sva hipertireoidna stanja, pokazana je incidence PPH nakon jedne godine od 74% [21]. U većini istraživanja na ovu temu, nije pokazana značajnija razlika u ishodu zavisno od korišćenja fiksnih ili kalkulisanih doza u terapiji hipertireoidizma. Ustun i saradnici primenjivali su kalkulisane i fiksne doze od 10mCi, kod tri grupe ispitanika i nisu našli značajnu razliku u odnosu na krajnji ishod [22]. U istraživanju Metso i saradnika, nakon primene fiksne doze od 7mCi pacijentima sa GB, u prvoj postterapijskoj godini bilo je 24% hipotireoidnih pacijenata, a nakon 25 godina 82% [18]. Kod dece i adolescenata pokazana je incidenca PPH od 40,7% nakon 6 meseci od RIT, korišćenjem kalkulisanih doza od 15 µCi/g [23].
U našoj grupi ispitanika, u prvoj postterapijskoj godini PPH se javio u 39% slučajeva, što se ne razlikuje od podataka mnogih drugih studija objavljenih u literaturi [24-26], a „life table” analizom se nalazi 7-9% verovatnoće za razvoj PPH u narednim postterapijskim godinama.

ZAKLJUČAK

Režim srednjih do umerenih fiksnih doza ne daje veću kumulativnu incidencu postproceduralnog hipotireoidizma u odnosu na incidencu hipotireoidizma nakon primene kalkulisanih doza objavljenih u literaturi. Postoji potreba za doživotnim praćenjem funkcijskog tireoidnog statusa pacijenata lečenih radiojodnom terapijom zbog Grejvs-Bazedovljeve bolesti.

LITERATURA

1. Trbojević B, Žarković M, Artiko V, Beleslin B, Ćirić J, Ćirić S. et all: Nacionalni vodič dobre kliničke prakse za poremećaj rada štitaste žlezde. Ministrastvo zdravlja Republike Srbije. Republička komisija za izradu vodiča dobre kliničke prakse, Beograd. 2011; 11-16
2. Trbojević B. Tireoidna žlezda - Patofiziološke osnove i klinički pristup. Zavod za udžbenike i nastavna sredstva, Beograd. 1998; 173-303.
3. Aleksić A, Aleksić Ž, Manić S, Mitov V, Jolić A, Vešović D. Prediktori ishoda medikamentne tirosupresivne terapije kod pacijenata sa Grejvsovom bolešću. Timočki medicinski glasnik 2013; 38 (3): 133-141.
4. A Lewinski. The problem of goitre whit particular consideration of goitre resulting from iodine deficiency (I): Clasification, diagnostics and treatment. Neuroendocrinology Latters 2002; 23: 351-355.
5. WHO/UNICEF/ICCIDD. Indications for assessing iodine deficiency disordes and their control through salt ionization. WHO/NUT/94.6. WHO, Geneva, 1994.
6. Jukić T, Staničić J, Petrić V, Kusić Z. Radioaktivni jod-131 ili kirurški zahvat u liječenju Gravesove hipertireoze. Liječ Vjesn 2010; 132: 355-360.
7. Fumarola A, Di Fiore A, Daniellu M, Grani G, Calvanese A. Medical Treatment of Hyperthyreoidism: State of the art. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2010; 118: 678–684.
8. Iagaru A, Mc Dougall RI. Treatment of Thyrotoxicosis, J Nucl Med 2007; 48: 379-389.
9. Stokkel MP, Handkiewiecz Junak D, Lassmann M, Dietlein M, Luster M . EANM procedure guidelines for therapy of benign thyroid disease. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2010; 37: 2218-2228.
10. Silberstein EB, Alavi A, Balon HR, Becker DV, Brill DR, Clarke SEM. et al. Society of Nuclear Medicine Procedure Guideline for Therapy of Thyroid Disease with Iodine-131 (Sodium Iodide) Version 2.0: 1-8, raspoloživo na: http://interactive.snm.org/docs
11. Bogićević M. Radionuklidna terapija hipertireoidizma. U: Dijagnostika i terapija hipertireoidizma. Slobodan Ilić, Medicinski Fakultet Niš, Niš; 2007: 57.
12. Dodig D, Medvedec M, Težak S. Lečenje Gravesove bolesti radioaktivnim Jodom (131J). Paediatr Croat 2003; 47 (Supl 1): 113-116.
13. Paunković J, Aleksic Ž, Mitov A, Aleksić A, Paunković N. The research of iodine status in East Serbia (Timok region) – thyromobil project. Journees Internationale d’endocrinologie clinique, Paris 2002, poster 13.
14. Todorović-Tirnanić M. Izotopske tehnike u dijagnostici hipertireoidizma. Medicinski glasnik. Zlatibor. 2007; 24: 10-21.
15. Aleksić A, Aleksić Ž. Ispitivanje tireoidne građe i funkcije. Timočki medicinski glasnik 2004; 29 (3): 175-189.
16. Pravilnik o primeni jonizujućeg zračenja u medicini. „Službeni glasnik RS”, br. 1/2012, član. 43
17. van Isselt JW, De Klerk JMH, Lips CJM. Radioiodine treatment of hyperthyreoidism; fixed od calculated doses; intelligent desing or science? Eur J Nucl Med Mol Imaging 2007; 34 (11):1883-1884.
18. Metso S, Jaatinen P, Huhtala H, Luukkaala T, Oksala H, Salmi J. Long-term follow-up study of radioiodine treatment of hyperthyreoidism.Clin Endocrinol (OXF) 2004; 61 (5): 641-8.
19. Glennon JA, Gordon ES, Sawin CT: Hypothyroidism After Low Dose 131J Treatment of Hyperthyreoidism. Ann Intern Med 1972; 76 (5): 721-723.
20. Best JD, Chan V, Khoo R, Teng CS, Wang C, Yeung RT. Incidence of hypothyreoidism after radiactive iodine therapy for thyrotoxicosis in Hong Kong Chinese Clin radiol 1981; 32 (1): 57-61.
21. Lewis A, Atkinson B, Bell P, Courtney H, McCance D, Mullan K, Hunter S. Outcome of 131J therapy in hyperthyreoidism using a 550 MBq fixed dose regimen. Ulster Med J May 2013; 82 (2): 85-8.
22. Ustun F, Yuksel M, Durmus – Altun G, Kaya M, Cermik TF, Sarikaya A, Berkada S. The incidence of recurence and hypothyreoidsm after radioiodine treatment in patient whit hyperthyreoidism in Trakya, a mild iodine deficiency area during the period 1991-2003. Annals of Nuclear medicine, 2005; 19: ( 8): 737-742.
23. Namwongprom S, Unachak K, Dejkhamron P, Ua-apisitwong S, Ekmahachai M. Radioactive Iodine for Thyreotoxicosis in Childhood and Adolescence: Treatment and Outcomes. J Clin Res Pediatr Endocrinol 2013; 5(2): 95-97.
24. Traino AC, Di Martino F, Grosso M, Monzani F, Deardano A, Caraccio N, Mariani G, Lazzeri M. A study of the possibility of curing Grave's disease based on the desired reduction of thyroid mass (volume) as a consequennce of 131J therapy: a speculative paper. Nucl Med Commun May 2006; 27 (5): 439-46.
25. Sankar R, Sripathy G. Radioactive iodine therapy in Graves hyperthyreopidism. Natl Med J India 2000; 13 (5): 246-51.
26. Rajić M. Procena efekta radiojodne terapije hipertireoidizma.U: Dijagnostika i terapija hipertireoidizma, Slobodan Ilić, Medicinski fakultet Niš, Niš; 2007: 69-79.