ISSN 035-2899, 38(2013) br.1 p.21-24

Ana M. Dević, Aleksandar P. Dević
KBC ZEMUN, ODELJENJE ZA GINEKOLOGIJU I AKUŠERSTVO
 

UVOD

Osteporoza je generalizovano oboljenje kostiju koje se karakterise poremećenom gustinom kosti usled čega raste predispozicija za frakture. Koštana čvrstina podrazumeva kvalitet i kvantitet kosti. Kvantitet kosti čine koštana masa–gustina i veličina kosti dok kvalitet kosti čine mikroarhitektura, mineralizacija matriksa, koštani metabolizam, nakupljena mikroskopska ostećenja, ostećenja trabekula i korteksa [1]. Posledica ovih poremećaja su frakture, najčešće na dorzalnoj kičmi i distalnom delu podlaktica. Nije zanemarljiv ni mortalitet, najčešće kod preloma kuka, približno 20% bolesnika starijih od 50 godina života umire u prvoj godini posle nastanka preloma [2].
U postavljanju dijagnoze osteporoze, pored anamneze, procene faktora rizika, kliničkog pregleda i laboratorij-skih analiza, najznačajnije je određiva-njem mase odnosno gustine kosti i procene metaboličke aktivnosti kosti [3]. Rana dijagnoza osteporoze moguća je jedino merenjem koštane gustine (BMD-Bone Mineral Density), a preporučen metod se bazira na primeni niskoenergetskog X zračenja (DXA-dvostruko energetska X zračna apsorpciometrija), koji meri koštanu gustinu koja nije više od 1 standardne devijacije-SD manja u odnosu na srednju vrednost maksimalne koštane mase u mlade, zdrave žene između 20-te i 30-te godine (T skor).
Ostekalcin je marker koštanih promena koji kao koštano-specifični protein vezuje kalcijum i oslobađa se tokom formiranja i resorpcije kostiju. Ostekalcin je mali peptid od 49 amino-kiselina i zove se još i koštani GLA (Glutamic acid–Gla) protein. Osteokalcin primarno sintetišu osteblasti, odontoblasti i hipertrofični hondrociti. Posle sinteze otpušta se i ugrađuje u ekstracelularni matriks, više od 80% [4]. Jedan deo 10-30% novosintetisanog osteokalcina otpušta se u cirkulaciju gde se njegova koncentracija može meriti imunohemijskim metodama [5,6].
Cilj istraživanja je da se utvrdi da li tibolon i hormonska supstituciona terapija utiču na parametar metaboličke aktivnosti kosti kod žena u postmenopauzi sa smanjenom koštanom gustinom.

MATERIJAL I METODE

Ispitivanje predstavlja prospektivnu studiju sprovedenu na odeljenju za ginekologiju i akušerstvo KBC Zemun. Ispitivanjem je bilo obuhvaćeno 40 pacijentkinja u postmenopauzi sa smanjenom koštanom gustinom-ostepenijom, koje su bile tretirane tibolonom i hormonskom supstitucionom terapijom. Kontrolnu grupu je sačinjavalo 20 pacijentkinja koje bile su u postmenopauzi sa normalnom koštanom gustinom i koje nisu tretirane nikakvom terapijom. Sve ispitivane pacijentkinje su bile podeljene u 2 grupe.
I grupa je obuhvatala 20 pacijentkinja koje su tretirane sintetskim steroidom sa estrogenim efektom, Tibolon 2,5 mg, jedna tableta dnevno.
II grupu je sačinjavalo 20 pacijentkinja koje su tretirane sa hormonskom supstitucionom terapijom (2 mg estradiol + 1 mg noretisteron acetat), jedna tableta dnevno.
Kriterijumi za uključivanje pacijentkinja u istraživanje su:

1. Prirodna postmenopauza (godinu dana nakon poslednjeg menstrualnog krvarenja do pet godina nakon menopause) ili hirurška postmenopauza (histerektomija).
2. Niska koštana gustina (T< -1) potvrđena nalazom ostedenzitometrije (DXA).

Uzorci venske krvi za određivanje koštanog markera uzimani su ujutru (od 8 do 9h) nakon noćnog uzdržavanja od jela i pre uvođenja terapije.Nakon mesec dana od uvođenja terapije svim pacijentkinjama je ponovljena vrednost serumskog koštanog markera, tj. osteokalcina.
Dobijeni podaci su statistički obrađeni korišćenjem x² testa, ANOVA testa i Bonferroni testa. Dobijeni rezultati su upoređeni sa rezultatima domaćih i stranih autora.

REZULTATI

Svim pacijentkinjama je određivan ostekalcin pre i mesec dana nakon terapije. Deskriptivna statistika ostekalcina pre terapije po grupama, prikazana je u tabeli 1.
Iz tabele se vidi da je prosečna vrednost osteokalcina pre terapije kod pacijentkinja na terapiji tibolonom i HST približna, dok kontrolna grupa ima daleko nižu prosečnu vrednost oseteokalcina od ostalih grupa. Analizirajući ove podatke ANOVA testom, utvrđeno je da postoji statistički značajna razlika između grupa po prosečnoj vrednosti ostekalcina pre terapije (ф=131,436, p=0,000).
Naknadnim testiranjem, Boferroni testom, utvrđeno je da je razlika jedino statistički značajna između kontrolne i ostalih grupa.
Potom je analizirana serumska koncentracija ostekalcina mesec dana nakon terapije. Deskriptivna statistika po grupama prikazana je u tabeli 2.
Iz tabele se vidi da su sve razlike statistički značajne, pri čemu je najveća razlika u prosečnoj vrednosti ostekalcina u grupi pacijentkinja koje su bile na tibolon terapiji, dok je najmanja promena u kontrolnoj grupi pacijenata.

Tabela 1. Serumske koncentracije Osteokalcina pre terapije (ng/ml)

Tabela 2. Serumske koncentracije Osteokalcina posle terapije (ng/ml)

Tabela 3. Promene serumskih koncentracija Osteokalcina pre i posle terapije u odnosu na grupe pacijentkinja 95% IP za razliku

DISKUSIJA

U radu su prikazani određeni rezultati kliničke primene tibolona i hormonske supstitucione terapije u tretmanu žena sa osteopenijom u postmenopauzi. Za procenu terapijskog efekta korišćeno je određivanje parametara metaboličke aktivnosti koji pokazuje stepen formiranja kosti (ostekalcin) [7]. Od interesa je bilo praćenje ovog parametra tokom terapije i upoređivanja dobijenih rezultata sa preterapijskim nivoom. Rezultati su pokazali efikasnost tibolona i HRT na koštanu resorpciju, što je visoko, statistički signifikantno. Ovaj efekat je uočljiv i mesec dana nakon uvođenja terapije. Ovo je značajno za kliničku praksu jer može prognozirati željeni konačni terapijski efekat u smislu povećanja koštane mase [8].
Vrednosti kontrolne grupe prikazane su iz razloga što je i njima rađen ovaj marker, ali kako se ma-rker koristi kao pokazatelj efekta terapije, tako se ova grupa prikazuje samo radi poređenja sa ostalim grupama pacijenata. Prosečna vrednost ostekalcina u ovoj studiji bila je najmanja u kontrolnoj grupi, dok su ostale grupe ispitanika imale skoro identične vrednosti.
Analizirajući prosečnu vrednost ostekalcina nakon mesec dana od uvođenja terapije, utvrđeno je da su prosečne vrednosti ovog koštanog markera vrlo slične u ispitivanim grupama, osim u kontrolnoj grupi, gde je prosečna vrednost drastično manja u odnosu na ostale grupe. Analizom varijansi utvr-đeno je da postoji značajna razlika, ali da se ona odnosi isključivo na kontrolnu grupu i ostale grupe. Nakon mesec dana terapije osteokalcin se nije značajno razlikovao po grupama, kao i kada je u pitanju ostekalcin na početku terapije. Ali kada se analiziraju prosečne razlike ostekalcina u okviru svake grupe, utvrđeno je da je najveća razlika u grupi pacijentkinja koje su primale tibolon, a zatim u grupi pacijentkinja koje su bile na hormonskoj supstitucionoj terapiji. Promena prosečne vrednosti ostekalcina u kontrolnoj grupi nije od interesa i služi kao poredbena grupa.
Drugi autori navode da primena tibolona tokom 3 meseca kod postmenopauzalnih žena smanjuje kon-centraciju serumskog osteokalcina za 50% [10]. Drugi autori navode da tromesečna primena tibolona kod postmenopauzalnih žena dovodi do smanjenja koncentracije osteokalcina za 17,8% [5]. Tokom osmogodišnjeg praćenja žena u ranoj postmenopauzi nađeno je da primena tibolona kod ovih žena dovodi do smanjenja osteokalcina, dok su serumske konc entracije osteokalcina kod žena u menopauzi koje nisu bile tretirane ovom terapijom bile značajno više [8]. Terapija tibolonom je delo-tvorna i kada su u pitanju zdrave žene, odnosno on ima protektivni efekat na kosti.
Rezultati naših istraživanja po pitanju efekta tibolona na osteokalcin su slični rezultatima drugih istraživača, a to je da postoji pozitivan efekat tibolona na koštani metabolizam kod žena sa osteopenijom u postmenopauzalnom periodu. Iz naše studije se jasno vidi da postoji pad ovog koštanog markera koje su tretirane mesec dana sa tibolonom. Postmenopauzalne žene koje su bile na hormonskoj supstitucionoj terapiji su imale veći pad prosečnih vrednosti osteokalcina u prvoj godini praćenja [11]. Kod žena u postmenopauzi sa osteoporozom hormonska supstituciona terapija ima pozitivan efekat na koštani metabolizam i samu gustinu kosti [6].

ZAKLJUČAK

Tibolon i hormonska supstituciona terapija kao predstavnici antiresorptivne terapije izrazito sma-njuju nivo koštane resorpcije kod pacijentkinja u postmenopauzi sa ostepenijom. Ovakav efekat tibolona i hormonske supstitucione terapije može se smatrati povoljnim metaboličkim faktorom za povećanje mase kosti i time smanjivanje rizika od fraktura. Efekat tibolona i hormonske supstitucione terapije na koštani metabolizam uočljiv je već nakon mesec dana od uvođenja terapije. Praćenjem parametara metaboličke aktivnosti kosti je korisno dijagnostičko sredstvo u proceni efekta antiresorptivne terapije na metaboličku aktivnost kosti i eventualno u prognozi konačnog ishoda na koštanu masu.

LITERATURA

1. Reginster JY. The high prevalence of inadequate serum vitamin D levels and implications for bone health. Curr Med Res Opin 2005; 21(4):579-86.
2. Demers LM. Clinical usefulness of markers of bone resorption and formation. Scand J Clin Lab Invest 1997; 227:36:879-85.
3. Gambacciani M, Ciaponi M, Cappagli B, Monteleone P, Benussi C, Bevilacqua G et al. A longitudal evaluation of the effect of two doses of tibolone on bone density and metabolisam in erly postmenopausal women. Gynekol Endocrinol 2004; 18(1):9-16.
4. Delmas PD, Davis SR, Hensen J, Adami S, van Os S, Nijland EA. Effects of tibolone and raloxifene on bone mineral density in osteopenic postmenopausal women. Osteporos Int 2008; 19(8):1153-60.
5. Tuppurainen M, Harma K, Komulainen M, Kiviniemi V, Kroger H, Honkanen R et al. Effects of continuous combined hormone replacement therapy and clodronate on bone mineral density in osteoporotic postmenopausal women: a 5-year follow-up. Maturitas 2010; 66(4):423-30.
6. Warming L, Ravan P, Cristiansen C. Levonorgestrel and 17 beta –estradiol given transdermally for the prevention of postmenopausal osteoporosis. Maturitas 2005; 14,50(2):78-85.
7. Kovacev B. Metabolicke bolesti kosti. Savremena admini-stracija, Beograd; 1996. p. 111-21.
8. Rymer J, Robinson J, Fogelman I. Effects of 8 years of tretmant with tibolone 2,5mg daily on postmenopausal bone loss. Osteporos Int 2001; 12(6):478-83.
9. Bablok W et al. A General Regression Procedure for Method Transformation. J Clin Chem Clin Biochem 1988; 26:783-90.
10. Ederveen AG, Kloosterboer HJ. Tibolone exerts its protective effect on trabecular bone loss through the estrogen receptor. J Bone Miner Res 2001; 16(9):1651-7.
11. Arrenbrecht S, Caubel P, Garnero P, Felsenberg D. The effect of continuous oestradiol with intermittent norgestimate on bone mineral density and bone turnover in post-menopausal women. Maturitas 2004; 48(3):197-207.