ISSN 035-2899, 38(2013) br.1 p.50-60

Zoran Joksimović (1), Dušan Bastać (2)
(1) INTERNISTIČKA ORDINACIJA "JOKSIMOVIĆ" BOR,
(2) INTERNISTIČKA ORDINACIJA „DR BASTAĆ” ZAJEČAR

 

UVOD

Clostridium difficile je prvi put opisan kao uzrok proliva 1978. godine. Ova anaerobna bakterija je odgovorna za nastanak kolitisa udruženog sa uzimanjem antibiotika. Clostridium difficile infekcija (KDI) je najčešći uzrok zaraznih bolničkih diareja u SAD. Sada je uz meti-cilin-rezistentni stafilokok i vankomicin - rezistentni enterokok među tri vodeće bolnič-ke infekcije u svetu [1,2]. Uprkos napretku u kontroli infekcije i novijih mogućnosti za lečenje KDI, prisutan je stalan i značajan porast učestalosti i ozbiljnosti KDI, kao i povećan morbiditet i mortalitet u vezi sa KDI [2,3]. Ove promene u epidemiologiji KDI, pripisuju se nastajanju hipervirulentnog soja C. difficile. Tradicionalno poznati faktori ri-zika za KDI uključuju bolničko lečenje, poodmaklu životnu dob, operacije ili lapa-roskopske i endoskopske procedure organa za varenje i korišćenje antibiotika. Registro-vano je da bolesnici sa izrazitom leuko-citozom ili akutnom insuficijencijom bubre-ga (koji obično imaju i ozbiljniju formu KDI) imaju goru prognozu nego oni koji nemaju te abnormalnosti. [1] Clostridium difficile proi-zvodi toksine A i B dok neki sojevi bakterije stvaraju binarni toksin. Toksini izazivaju simptome kolitisa citotoksičnim učinkom na enterocite, draženjem neurona koji inervišu crevo kao i pokretanjem jake zapaljenjske rea-kcije. Toksin A ima značajniju ulogu u crevima dok toksin B ima sistemsko dejstvo. [4]

Epidemiologija KDI
Incidencija KDI je bila stabilna sve do ka-snih 1990-ih. Međutim, od ranih 2000–tih go-dina incidencija raste i u bolnicama i u op-štoj populaciji. [1] U nekoliko velikih epide-mioloških studija u SAD, incidencija bolni-čkih KDI porasla je 2 - 2,5 puta od kasnih 1990-ih do ranih 2000-ih. Porast incidencije je izrazitiji u starijoj populaciji. Visoki po-rast incidencije KDI (4 puta za 13 godina) je zabeležen u Kvebeku, uz ukupnu smrtnost od 6,9% [2]. Bolest je u porastu i u Evropi. U periodu 2007/2008.godine registrovano je 55502 obolelih u Velikoj Britaniji. U Nemačkoj 2008. godine 58 000 obolelih. U Srbiji se, ta-kođe, registruje porast broja obolelih. U Infektivnoj klinici KCS u Beogradu, u periodu 2009.-2010. godine od KDI lečeno 250 bolesnika, a umrlo je 18 (7,2%) [5]. Zavisno od načina nastanka bolesti, C. difficile infekcija se definiše kao:
1. Stečena van bolnice ako se simptom bolesti javlja van bolnice ili u roku od 48 sati od prijema u bolnicu, a da osoba nije prethodno hospitalizovana 12 nedelja ili duže.
2. Stečena u bolnici ako se simptomi pojave posle više od 48 sati nakon prijema ili manje od četiri nedelje nakon otpusta iz zdravstvene ustanove.
3. Neodređena ako se simptomi KDI javljaju između 4 i 12 nedelje nakon otpusta iz bolnice [6]
Teorije koje su se razvile da bi objasnile porast incidencije KDI uključuju promene u populaciji hospitalizovanih pacijenata (sta-riji i teže bolesni), promene u propisivanju antibiotika (posebno, povećano korišćenje no-vije generacije fluorohinolona), novi zara-zniji sojevi C. difficile, potencijalno novi fa-ktori rizika (npr. tretman inhibitorima pro-tonske pumpe), promene u sprečavanju infekcije u svakodnevnoj praksi (npr. korišćenje alko-holnog gela za pranje ruku). KDI je češća u sta-rijih osoba, koje takođe imaju i veći rizik da obole od teške forme infekcije ili teške infekcije sa komplikacijama. Neki autori kao glavni razlog za povećanu incidenciju kao i za teške forme KDI vide u starenju stanovništva i sve starijim pacijentima u bolnicama.
Pojava novih "rizičnih" populacija C. difficile infekcije se sada opisuje i u populacijama koje su tradicionalno imale nizak nivo rizika kao što su deca i delovi stanovništva koji nemaju uobičajene faktore rizika [7]. U istraživanju iz SAD -Minesota, veliki procenat slučajeva (41%) su bili stečeni van bolnica [2] U toj studiji u periodu 1991. – 2005. godina ukupna incidencija KDI nastalih van bolnice i onih nastalih u bolnici se povećala za 5,3 puta, odnosno 19,3 puta. Pacijenti sa vanbolnički nastalom KDI bili su mlađi, često nisu imali u anamnezi nedavne hospitalizacije, i imali su manje komorbiditetnih faktora. [2] Slično to-me, i druge studije sugerišu da se KDI sve če-šće pojavljuje kao uzrok proliva u dece, kako van bolnice tako i u bolnici [8]. Velika stu-dija KDI u dece u hospitalnim uslovima po-kazala je da se incidencija KDI znatno pove-ćala. U periodu od 2001. do 2006. godine po-rasla je sa 4,4 na 6,5 slučajeva na 10.000 bo-lesničkih dana. Srednja životna dob ovih pe-dijatrijskih bolesnika bila je četiri godine, a skoro u jednoj četvrtini slučajeva pacijenti su bili mlađi od godinu dana [8]. Povećana inci-dencija KDI u opštoj populaciji može biti zbog povećane učestalosti asimptomatskih kli-conoša. Pokazano je da C. difficile može kolo-nizovati stolicu u 1% do 3% zdravih odraslih osoba i čak 30% dece [9]. Dodatni faktori koji doprinose porastu incidencije vanbolničkih CD infekcija uključuju češće propisivanje antibiotika, veću upotrebu lekova za spre-čavanje sinteze želudačne kiseline, konta-minacije prerađenih mesnih proizvoda, više-struki prenos infekcije sa osobe-na-osobu i povećanu prisustvo spora i kontaminiranog materijala u okruženju. [9] Povećana pažnja i svest kliničara, češći pregledi stolice i sumnja da je KDI moguće objašnjenje proliva, verovatno doprinosi boljoj dijagnostici i registrovanju povećane incidencije ove infe-kcije.

Nastanak hipervirulenog soja
Važno razmatranje u povećanju učestalosti KDI je pojava hipervirulentnog soja bakterije, poznat kao ribotyp 027, NAP1 (ribotype 027, NAP1 - North American pulsed-field gel electrophoresis type 1 ili restriction endonuclease analysis group BI ). Ovaj soj je izolovan u većini država u SAD i nekoliko zemalja Evrope. Hipervi-rulentni soj ima varijacije na nivou tcdC sekvence represor gena, što rezultuje gubitkom funkcije gena da stvara protein koji normalno dovodi do supresije gena za produkciju toksina A i B. Usled ove varijacije bakterija produkuje znatno viši nivo toksina (šesnestostruko povećanje za toksin A i 23 puta za toksin B). Pored toga toksin se proizvodi u ranijoj fazi infekcije u log-fazi rasta, dok ne-epidemijski sojevi (sojevi uobičajene virulentnosti) obi-čno ne proizvode značajne količine toksina sve do najviše faze rasta - plato faze. [10] Pojava tog hipervirulentnog soja je povezana s pove-ćanjem incidencije KDI, češćim recidivima, težom formom bolesti i povećanim mor-talitetom [2,11]. Osim toga, većina centara čak i u razvijenim zemljama nema mogućnosti iden-tifikacije hipervirulentnog soja C. difficile i taj podatak izaziva nedoumice u pogledu izbora terapije.

Faktori rizika za KDI
Tradicionalni faktori rizika za KDI uklju-čuju korišćenje antibiotika, bolničko leče-nje, i visoku starosnu dob. Poznato je da normalna bakterijska flora debelog crva pre-dstavlja zaštitu od kolonizacije C. difficile. Korišćenje sistemskih antibiotika narušava normalni biotop kolona, povećava mogućnost naseljavanja C. difficile i povećava rizik pojave KDI 2 - 16 puta. [12] Kolonizacija C. difficile u adolescenata i starijih osoba [13] udružena je sa promenama u mikrobnom sadržaju creva. Promena crevne flore koja nastaje kao rezultat hospitalizacije ili izloženosti antibioti-cima može dovesti do razvoja KDI. Osim toga, kod osoba sa KDI koje su dobijale antibiotike vreme izlečenja proliva je duže, procenat izlečenja je manji a učestalost recidiva KDI je viša. [14] Smatra se da je primarni način pre-nosa KDI sa jedne osobe na drugu fekalno-oralnim putem u nečistoj sredini, zagađenim predmetima i izlučevinama i zaraženim ruka-ma zdravstvenih radnika. Bolesnici sa KDI stolicom izbacuju i šire spore u okolinu. Ove spore su otporne na mnoge dezinficijense koji se najčešće koriste u bolnicama [15]. Organi-zam domaćina stvara antitoksine i antitela kao zaštitu protiv KDI. Međutim, ovaj imunološki odgovor se smanjuje sa starošću. Time se objašnjava povećana učestalost, ozbilj-nost i ponavljanje KDI u starijih osoba.
Dodatni, identifikovani, potencijalni fakto-ri rizika za KDI uključuju veći broj pato-loških stanja: inflamatorne bolesti creva, imunodeficijenciju, hipoalbuminemiju, mali-gne bolesti, transplantaciju organa, hemote-rapiju, korišćenje inhibitora protonske pum-pe (IPP) [16,17]. Poslednjih godina se dosta diskutuje o ulozi želudačne kiseline u pato-genezi KDI. Postoje podaci koji sugerišu da kada zaobiđemo potencijalni zaštitni učinak želudačne kiseline (na primer, uvođenjem postpilorične enteralne prehrane ili kori-šćenjem IPP i ili blokatora H2 receptora) rizik za pojavu KDI se poveća 2-3 puta [2,18] Kontroverzni su podaci o tome da li hloro-vodonična kiselina želuca ubija spore C. difficile. Neke novije studije ne dokazuju vezu upo-trebe IPP i H2 blokatora i povećanog rizika za KDI ili vezu između upotrebe IPP i H2 blokatora i težine KDI. [18] Tako nije do kraja razjašnjeno da li korišćenje preparata za suzbijanje želudačne kiseline predstavlja nazavisan faktor rizika za KDI [19]. Ipak, američka agencija za hranu i lekove - FDA ne-davno je izdala upozorenje da je korišćenje IPP povezano s povećanim rizikom od KDI.
Prikaz faktora rizika za KDI dat je u tabeli 1.

Tabela 1. Utvrđeni i sigurni faktori rizika za Clostridium difficile infekciju

Dijagnoza KDI
Dijagnoza KDI se postavlja na osnovu kliničke slike (najčešće bolovi u trbuhu i proliv), ana-liza stolice i ređe endoskopskih ili radio-loških pregleda. Postoji nekoliko načina pre-gleda stolice korisnih u dokazivanju C. difficile. Koriste se koprokultura, dokazivanje citotoksina u stolici, lančana reakcija poli-meraze, enzimski imunološki test i test sto-lice na glutamat dehidrogenazu. Koprokultura na C. difficile smatra se standardnim dijagno-stičkim kriterijumom. Pre svega, stoga što je senzitivnost ove metode 94%-100%, a speci-fičnost 84%-100% [19]. Međutim, dužina trajanja pregleda i visoka cena ograničavaju njegovu primenu u svakodnevnoj praksi. Lanča-na reakcija polimeraze smatra se standardnim alternativnim izborom u odnosu na kopro-kulturu jer, takođe, ima odličnu senzitivnost i specifičnost. Međutim, ovaj pregled zahteva visoku tehničku opremljenost i stručnost i ne pravi razliku između asimptomatskih klico-noša i simptomatske infekcije. Test stolice na glutamat dehidrogenazu je po senzitivnosti jednak sa lančanom reakcijom polimeraze [2,20]. Tradicionalno, najčešće korišćeni test je enzimski imunoesej, koji se zasniva na antigenskoj detekciji toksina A i/ili toksina B. Ovaj test ima visoku specifičnost (98%) ali je ograničen umerenom osetljivošću (50%). Ukoliko je kod simptomatskih bolesnika nega-tivan treba ga proveriti drugom, senzi-tivnijom, metodom [20].
Endoskopija se kao inicijalna metoda retko koristi u dijagnozi KDI. Endoskopski nalaz pseudomembranoznog kolitisa je specifičan i ukoliko je prisutan, znak je ozbiljne infekcije. Endoskopiji pristupamo ako postoji diferen-cijalno dijagnostička sumnja na neko drugo oboljenje ili ako klinički nalaz i labora-torijski testovi nisu jasni. Isto tako rentgenski pregled abdomena ili kompju-terizovanu tomografiju (KT) retko koristimo kao početni dijagnostički postupak. KT može pokazati zadebljanje ili priraslice debelog creva. Radiološki nalaz dilatiranog kolona u kombinaciji sa jakim bolovima u trbuhu, leuko-citozom, visokom febrilnošću i hipotenzi-jom može ukazivati na ozbiljnu komplikaciju KDI – toksični megakolon.

Identifikovanje teških formi KDI
Spektar težine kliničke slike KDI varira od blage do teške ili teške sa komplikacijama. Teška forma KDI se karakteriše perifernom leukocitozom od 15.000/μL ili više i/ili povećanjem koncentracije kreatinina u serumu 1,5 puta, ili više iznad referentne vrednosti [6].
Definicija teške forme KDI sa kompli-kacijama uključuje hipotenziju, šok, sepsu, ileus, toksični megakolon, perforaciju ili posledičnu smrt [13]. U studijama su identifi-kovani dodatni prediktori teške forme KDI koje uključuju stariju životnu dob, isto-vremenu antibiotsku terapiju, korišćenje opo-jnih droga i lekova koji usporavaju motilitet creva, hipoalbuminemiju, komorbiditete kao što su hronične bolesti bubrega, povećan broj stolica, visoku febrilnost i groznicu ili prisustvo pseudomembrana u kolonu. [21,22,23] Važno je prepoznati teške ili teške infekci-je sa komplikacijama, jer se preporuke za lečenje KDI baziraju na težini bolesti [6]. Prikaz faktora rizika povezanih s teškim KDI je dat u Tabeli 2.

Tabela 2. Faktori rizika i pokazatelji teške forme Clostridium difficile infekcije

Lečenje KDI

Opšte mere
Pacijenti koji su asimptomatski nosioci C. difficile ne bi trebalo da primaju terapiju jer ne postoje podaci koji upućuju da bi lečenje ovih osoba sprečilo simptomatske infekcije ili transmisiju bolesti [6]. Kao i kod drugih bolesti sa dijarealnim sindromom, početno lečenje uključuje dobru hidraciju kao i pra-ćenje i korekciju (ukoliko je potrebno) elektr-olitnog statusa pacijenata. Upotrebu lekova koji usporavaju motilitet creva kao što je loperamid (ili narkotici) u aktivnoj C. difficile infekciji treba striktno izbegavati, jer korišćenje tih sredstava može rezultovatii teškom ili komplikovanom formom kolitisa.
Svu antibiotsku terapiju koja nije neophodna treba ukinuti, a ako su antibiotici iz bilo kog razloga ipak potrebni, treba koristiti ciljane antibiotike uskog spektra. U bolesnika s teškim prolivom i rizičnim faktorima za KDI, kao što su visoka starosna dob, pretho-dno korišćenje antibiotika ili nedavne ho-spitalizacije, može biti razumno empirijski uvesti antibiotsku terapiju za KDI, dok rezultati ispitivanja stolice ne budu gotovi.
Mere za kontrolu infekcije koje preduzima zdravstveno osoblje uključuju strogu izolaciju bolesnika uz korišćenje rukavica i zaštitnih odela, pranje ruku sapunom i vodom, kao i korišćenje agenasa za dezinfekciju prostorija na bazi ipohlorita. [24]

Metronidazol i vankomicin
Metronidazol je jeftin i efikasan preparat, koji se preporučuje za lečenje blage do umerene KDI. U lečenju blagih do umerenih formi bolesti ima sličnu efikasnost kao i vanko-micin. Uobičajena doza je 500 mg tri puta dnevno 10-14 dana. [2,6] U poslednje vreme se pojavljuju radovi koji pokazuju da je metro-nidazol u lečenju KDI manje efikasan nego u prošlosti. Tako je u Kanadi primećeno da je stopa neuspešne terapije metronidazolom u pe-riodu od 1991. do 2002. godine bila 9,6%. Me-đutim, u periodu 2003.-2004. g. ta stopa je pora-sla na gotovo 26%. [1,2] Slično zapažanje je objavljeno u Hjustonu gde je 22% bolesnika imalo simptome KDI i posle 10-to dnevne ili čak i duže terapije metronidazolom. Osim toga, loš odgovor na terapiju metronidazolom je povezan sa povećanom smrtnošću od KDI [1,6]. Međutim, u ovom trenutku, ne postoje poznati predviđajući faktori koji određuju u kojih pacijenata će terapija metronidazolom biti efikasna. Metronidazol može biti povezan sa više komplikacija nego vanko-micin. Nuzefekti metronidazola uključuju mučninu, reakciju prilikom konzumiranja alkoholnih pića (sličnu disulfuramu), meta-lni ukus, pečenje u jednjaku i perifernu neuro-patiju. Ovaj lek se ne preporučuje za primenu kod dece ili kod žena u periodu trudnoće i laktacije [3]. Oralni vankomicin je FDA odobrila za lečenje KDI, ali je on znatno skuplji od metronidazola. Vankomicin je bio superiorniji od metronidazola u bolesnika s teškom KDI (stopa izlečenja od 97% za vankomicin i 76% za metronidazol). Prime-ćeno je, pored toga, da stopa recidiva nije bila bitno različita kod primene bilo kojeg od ova dva antibiotika [21]. Zbog toga što se oralno unet vankomicin slabo apsorbuje, visoka koncentracija antibiotika u stolici se postiže bez pojave sistemskih nuspojava. Preporučena doza je 125 mg četiri puta dnevno tokom 10 do 14 dana. U bolesnika s teškom-komplikovanom KDI, preporučuje se lečenje intravenskim metronidazolom uz dodavanje visoke doze vankomicina (250 do 500 mg četiri puta dnevno) oralno ili putem nazogastrične sonde (npr. kod onih sa ileusom) i/ili vankomicin u vidu klizme [6].
Kod pacijenata koji promptno ne odgovore na oralnu terapiju vankomicinom treba preispi-tati dijagnozu i tražiti druge uzroke proliva ili druge načine lečenja (uključujući i hirurški tretman), jer neuspeh vankomicin terapije kod KDI predstavlja neuobičajenu pojavu.
Međutim, zbog visokih troškova lečenja oral-nim vankomicinom i mogućnosti pojave rezi-stencije na taj antibiotik, a na osnovu studija koje su pokazale sličnu uspešnost metro-nidazola i vankomicina u blagim i umerenim formama KDI metronidazol se preporučuje kao prva linija terapije u bolesnika sa prvom ili prvom rekurentnom epizodom KDI blage do umerene forme bolesti, ukoliko ne postoje kontraindikacije za njegovu primenu. [6,21] U bolesnika sa KDI u kojih se stanje ne poboljša u roku od 72 do 96 sati treba tražiti druge uzroke proliva. Ako su druge bolest isključene, pacijenta treba prevesti sa terapije metroni-dazolom na terapiju vancomicinom. [6] U slučaju da bolesnik ne podnosi metronidazol ili dođe do pogoršanja proliva dok prima metronidazol, treba preći na terapiju vanko-micinom. U bolesnika s teškim oblikom bolesti (leukocitoza i/ili popuštanje bubre-ga) kao i kod pacijenata koji imaju drugu ili dodatnu epizodu recidiva KDI vankomicin predstavlja lek izbora.

Fidaksomicin
Fidaksomicin je makrociklični antibiotik uskog spektra delovanja protiv gram-poziti-vnih aerobnih i anaerobnih bakterija, uklju-čujući C. difficile. Fidaksomicin deluje loka-lno u crevima jer ima malu, praktično bezna-čajnu sistemsku apsorpciju nakon oralne pri-mene. Deluje baktericidno tako što inhibira sintezu bakterijske RNK. Fidaksomicin spre-čava nastajanje spora C. difficile in vitro. U in vitro studijama, fidaksomicin je protiv C. difficile bio aktivniji od vankomicina [1,2]. U kliničkom ispitivanju, posle desetodnevne te-rapije odgovor na terapiju fidaksomicin-om (200 mg dva puta dnevno) bio je sličan terapiji sa vankomicinom (125 mg četiri puta dnevno) (88,2% fidaksomicin prema 85,8% vanko-micin). Međutim, znatno manje pacijenata u grupi sa fidaksomicinom je imalo recidiv bolesti (15,4% prema 25,3%) [2,25] U analizi podgrupa ove studije pokazalo se je da su stope recidiva bile značajno niže na terapiji fidaksomicin nego vankomicin u bolesnika sa ne-hipervirulentnim sojem C. difficile (7,8% prema 25,5%), ali nisu primećene značajne razlike u pojavi recidiva kod bolesnika zara-ženih hipervirulentnim sojem C. difficile (24,4% prema 23,6%). Prijavljene nuspojave uglavnom su bile retke i slične onima sa oralnim vankomicinom. Naknadna analiza podataka je pokazala da i kada su bolesnici sa KDI morali da primaju druge antibiotike, stopa izlečenja je bila znatno viša za fi-daksomicin u poređenju sa vankomicinom (90% prema 79,4%). Osim toga u ovoj grupi stope recidiva bile su niže pri korišćenju fidaksomicin u odnosu na vankomicin (16,9% prema 29,2%) [14]. Dakle, ovi podaci pokazuju da se fidaksomicin dobro podnosi, da ne zaostaje za oralnim vankomicinom u lečenju blagih i umerenih formi KDI i da je terapija fidaksomicinom povezana sa nižom stopom recidiva u odnosu na vankomicin kod bole-snika zaraženih ne-hipervirulentnim sojem C. difficile. Fidaksomicin ima primat nad ora-lnim vankomicinom posebno kod onih bole-snika koji zahtevaju dodatnu terapiju antibi-oticima a istovremeno imaju i KDI. FDA je odobrila fidaksomicin za lečenje KDI. Međutim, nedostaju randomizovane studije koje upoređuju fidaksomicin sa metronidazolom za lečenje prve epizode blage do umerene KDI, gde metronidazol i dalje ostaje početna terapija izbora. Osim toga, nije do kraja ispitana efi-kasnost fidaksomicin u rekurentnoj KDI i u posebnim populacijama uključujući decu ili pojedince sa zapaljenjskim bolestima creva.
Farmakoekonomska analiza korišćenja fidaks-omicina pokazuje da je desetodnevna terapija fidaksomicinom 125 puta skuplja od terapije metronidazolom i 4 puta skuplja od terapije vankomicinom. [1,26]. (Prosečna veleprodajna cena u SAD za fidaksomicin je 135,00 dolara za svaku 200-mg dozu, 31,81 dolara za 125-mg kapsule oralnog vancomcina i 0,72 dolara za 500-mg dozu metronidazola). Da bi smanjile troškove, neke zdravstvene institucije (čak i u SAD) oralno koriste ampule vankomicina pripremljene za intravenoznu aplikaciju umesto kapsula oralnog vankomicina [1].
Uzimajući u obzir troškove lečenja, fidakso-micin je uglavnom ograničen na korišćenje u bolesnika sa početnom epizodom KDI koji imaju visoki rizik od recidiva (npr. pojedinci u poodmakloj životnoj dobi, pacijenti s te-škom KDI, i oni koji primaju istovremeno antibiotsku terapiju), a koji su zaražene ne-hipervirulentnim sojem ili u onih koji su imali više recidiva. [26] Međutim, trenutno ne postoje ozbiljni, primenjivi klinički kriterijumi kojima je moguće predvideti pojavu recidiva KDI. Treba napomenuti da efika-snost fidaksomicina u poređenju sa vankomi-cinom ili metronidazolom nije dovoljno ispitivana. Fidaksomicin se, takođe, koristi u bolesnika koji imaju ozbiljnu nepodno-šljivost ili alergijsku reakciju na oralni vankomicin.

Fekalna mikrobna transplantacija
Glavni faktor rizika za KDI je sistemska upotreba antibiotika, koji remete normalnu crevnu floru i dovode do povećane sklonosti za rast C. difficile. Rizik od recidiva KDI nakon prvog tretmana je oko 20% do 25% [2]. Ovaj rizik se dalje povećava sa ponovnim kori-šćenjem sistemskih antibiotika i sa pona-vljanjem recidiva KDI [26].
Patofiziološke karakteristike rekurentne KDI nisu do kraja razjašnjene, ali svakako uključuju poremećaj normalne fekalne flore i neadekvatan imunološki odgovor domaćina na taj poremećaj. Standardni tretman KDI pomoću antibiotika, kao što su metronidazol i vankomicin dodatno narušava mikrobni sadr-žaj kolona, što pogoduje širenju populacije C. difficile. Poznato je da su spore C. difficile otporne na antibiotike.Stoga one mogu klijati do vegetativnih oblika i posle ukidanja anti-biotske terapije. Ove činjenice mogu objasniti ponavljanje KDI nakon prekida terapije, kao i visoku stopu recidiviranja bolesti. Iako je postojala nada da će se pronalaskom anti-biotoka uskog spektra poput fidaksomicina omogućiti brza obnova crevnih mikroba u bolesnika s hroničnom rekurentnom formom KDI, ova pretpostavka do sada nije dovoljno potkrepljena.
Smisao i cilj „bakterioterapije“ ili fekalne mikrobne transplantacije (FMT) je restitu-isati normalnu crevnu floru uz korišćenje crevnih mikroorganizama iz zdravog donora (putem tečne suspenzije stolice), to jest vrati-ti normalne crevne mikrobe u bolesnika sa rekurentnom KDI. Fekalna mikrobna transpla-ntacija se proučava kao alternativa standar-dnoj antibiotskoj terapiji u lečenje ponavlja-jućih formi KDI.
Metaanaliza 27 studija i prikaza slučajeva koja je uključila 317 bolesnika sa recidivirajućom KDI koji su lečeni FMT pokazala je ukupnu stopu uspeha od 92%, s tim da je 89% bolesnika reagovalo već posle prvog tretmana. U tim istraživanjima, 35% pacijenata primilo je FMT putem klistira sa pozitivnim odgovorom od 95%, 23% bolesnika preko nazogastrične sonde sa terapeutskim odgovorom od 76%, a 19% putem kolonoskopije, sa stopom odgovora od 89% [27]. Studija sa univerziteta u Minesoti iznela je početno iskustvo s FMT u 43 bolesnika sa recidivom KDI uključujući i bolesnike s hroničnim zapaljenjskim bolestima creva. Ovi bolesnici su primili FMT putem kolonoskopije bilo od pojedinačnih osoba poznatih donora ili iz standardne baze donora. Ukupna stopa izlečenja infekcije bila je 86% u odgovoru na jednu ubrizganu suspenziju. Nije bilo razlike u rezultatima u odnosu na donorski izvor, a nisu zabeležene bilo kakve ozbiljne nuspojave [2,27] Još jedna skorašnja studija iznela je iskustvo s FMT putem kolonoskopije u 70 bolesnika sa rekurentnom KDI. Tokom 12-to nedeljnog praćenja, FMT je dovela do povlačenja bolesti u svih bolesnika s ne-hipervirulentnim sojem C. difficile i 89% onih s hipervirulentnim sojem. Nije bilo komplikacije koje bi se mogle pripisati FMT. [27] Još jedna grupa istraživača (iz San Franciska) iznela je svoje iskustvo sa FMT preko klistira. I oni su pronašali sličnu stopu terapeutskog odgovora bez neželjenih događaja od same FMT. [28] Još nema studija koje pokazuju značaj FMT za profilaksu u bolesnika sa visokim rizikom recidiva nakon prve epizode KDI i nije bilo poređenja FMT sa konvencionalnim tretmanima za KDI.
Noviji rad iz Kanade prikazuje lečenje sa super prečišćenim bakterijskim sadržajem stolice ("super-probiotik") koja zamenjuje suspenziju stolice u klasičnoj FMT. Reč je o bakteri-jskom sadržaju creva poraslom u posebnom uređaju koji imitira uslove u crevima (“Robo-gut”). Na taj način se ne infudira stolica donora već izdvojeni bakterijski sadržaj iz velikog broja stolica. Infundiranjem ovog ba-kterijskog izolata u desni kolon putem kolo-noskopije dobijeni su dobri rezultati u lečenju recivirajućih formi KDI. [31]
Dosadašnje nekontrolisane studije sugerišu da FMT može biti opcija kod bolesnika sa više epizoda KDI u cilju sprečavanja novih recidiva. Ipak potrebne su šire sveobu-vatnije studije koje će potkrepiti dosadašnje izveštaje i uporediti FMT sa drugim meto-dama lečenja recidiva KDI. U toku su studije koje sagledavaju FMT u odnosu na izbor donora, upoređujući korišćenje standardne baze dona-tora u odnosu na pojedinačne donatore. Neop-hodna je provera donora na prenosive zarazne bolesti, standardizacija pripremnih tehnika, procena dugoročne sigurnosti i efiksnosti FMT. [29,30]

Druge opcije za lečenje KDI
Dodatne potencijalne opcije za lečenje KDI uključuju rifaksimin, nitazoksanid, holesti-ramin, intravenozni imunoglobulin (IVIG), monoklonska antitela, vakcine i probiotike.
Rifaksimin je gastrointestinalni-selektivni antibiotik koji se odlikuje širokim anti-mikrobnim spektrom. Efikasan je protiv ve-ćine gram-negativnih i gram-pozitivnih bakte-rija (i aerobnih i anaerobnih) i ima odličan in vitro učinak na C. difficile [1,32]. Iako ima široki antibiotski spektar, rifaksimin ne uzrokuje značajne promene u crevnoj flori. Međutim, postoji bojazan da će se širokom pri-menom razviti rezistencija C. difficile i drugih crevnim mikroba na ovaj antibiotik. Rifa-ksimin se pokazao efikasnim u lečenju KDI u manjim kliničkim studijama i prikazima slučajeva [1]. Nedavna randomizovana kontro-lisana studija je pokazala da je uspešnost rifaksimina bila slična efikasnosti vanko-micina (57% prema 64%) . Nije bio inferioran u odnosu na vankomicin u rezoluciji proliva (80% prema 81%) i recidiva (9% prema 14%) [32]. Ovi podaci sugerišu da rifaksimin može biti alternativa vankomicinu za lečenje KDI. Rifaksimin se trenutno ne preporučuje kao monoterapija za KDI, ali se može koristiti za rekurentne KDI nakon lečenja oralnim vanko-micinom (125 mg četiri puta dnevno u toku 14 dana) ili u formi "rifaksimin gonič" (“rifaksimin chaser”) (400 mg oralno dva puta dnevno za 14 dana) [1,33].
Nitazoksanid je antiparazitarni lek koji je aktivan i protiv C. difficile i efikasan kao i vankomicin i metronidazol za lečenje KDI [33,34]. Međutim, nitazoksanid nema jasne prednosti u odnosu na druge dostupne lekove, nedostaju i podaci o dugoročnoj sigurnosti i delotvornosti. Trenutno, nitazoksanid se može smatrati alternativnom terapijom u bolesnika sa više epizoda recidiva koje su se pojavljiale uprkos terapiji vankomicinom i metroni-dazolom, a koji nisu kandidati za FMT ili druge terapije.
Anjonske izmenjivačke smole poput hole-stiramina deluju tako da vezuju toksine i mogu pomoći da se smanje i ublaže simptomi bo-lesti. Međutim, ne postoje dokazi da dodavanje holestiramina smanjuje rizik od recidiva. Sa druge starne, ove smole takođe vežu vankomicin i smanjuju negovu efikasnost, tako da ga ne treba koristiti istovremeno sa vankomicinom [6,35]. Ukratko, uloga anjonskih smola u lečenju KDI je nejasna i nedorečena.
Intravenski imunoglobulini su korišćeni za lečenje rekurentne i teške KDI sa promen-ljivim uspehom. Ne postoje randomizovanene kontrolisane studije koje pokazuju ubedljivu korist od IVIG terapije u KDI. Intravenski imunoglobulini sadrže antitela protiv C. difficile toksina A i B, i mogu biti korisna opcija u smanjenju rizika od ponavljanja bolesti u bolesnika u kojih druge terapije nisu uspele ili kao adjuvantna terapija u ozbiljno bole-snih pacijenata sa fulminantnom KDI [36].
U velikoj, kontrolisanoj studiji u lečenju KDI monoklonskim antitelima protiv C. difficile toksina A i B uz antibiotsku terapiju, stopa recidiva KDI je bila niža u bolesnika koji su lečeni i monoklonskim antitelima u odnosu na one lečene samo antibiotikom (7% prema 25%). Stopa recidiva u bolesnika sa hipervi-rulentnim sojem C. difficile je bila 8% u grupi lečenih antitelima i 32% u placebo grupi. U bolesnika sa rekurentnom KDI, druga epizoda recidiva dogodila u 7% u grupi lečenih antitelima i 38% u placebo grupi [37]. Dakle, lečenje monoklonskim antitelima može imati ulogu dodatnog lečenju u bolesnika sa više epizoda recidiva ili u onih sa fulminantnom formom KDI.
Preliminarni pokušaji parenteralne vakcine koja sadrži toksoid A i B pokazuju odličan porast antitela u serumu zdravih odraslih ispitanika. Prikazan je slučaj tri bolesnika koji su bili na stalnoj terapiji vankomicinom zbog uporne rekurentne KDI. Sva trojica su bila u situaciji da mogu prekinuti terapiju vankomicinom, a dva bolesnika su imala značajno povećanje koncentracije serumskih antitela za toksin A i B. [37] U drugoj studiji mlađi odraslih i stariji volonteri su primili tri različite doze C. difficile toksoid vakcine ili placebo. Postignuta je 100% stopa seroko-nverzije u mlađih volontera sa svim dozama toksina i varijabilni odgovor zavisan od doze u starijih ispitanika [38] Uzgred, stopa sero-konverzie za toksin B je bila niža nego za toksin A u obe dobne grupe. Tokom studije nisu registrovane značajne nuspojave.U toku je ispitivanje koje treba da proceni efikasnost vakcine za prevenciju recidiva KDI.
Probiotici su pripremljeni, živi mikroor-ganizmi koji se unose u digestivni trakt pacijenta sa namerom da se razmnože u mikro-flori kolona, radi sprečavanja pojave KDI, odnosno lečenja postojeće infekcije. Od mno-gih probiotika najčešće se koriste vrste Lactobacillus, Bifidobacterium i Saccharomyces. Trenutno se probiotici ne koriste u primarnoj prevenciji od KDI zbog ograničenih podataka i potencijalnog rizika od infekcije krvi tim agensima [6,39]. Saccharomyces boulardii proi-zvodi enzim koji inhibira delovanje C. difficile toksina A i B. Saccharomyces boulardii je ispi-tivan u kombinaciji sa antibiotikom u lečenju KDI. Studije su pokazale smanjen rizik od od recidiva KDI ako je Saccharomyces boulardii korišćen zajedno sa antibiotikom. Iako mnoge studije nagoveštavaju korisnost probiotika, zbog nedostatka velikih randomizovanih kon-trolisanih istraživanja ovi agensi se trenutno ne preporučuju kao etablirana terapija u vodičima dobre prakse [1,6]

Hirurško lečenje KDI
Hirurški tretman u lečenju KDI je indikovan kod pacijenata koji ne reaguju na medika-mentoznu terapiju u slučajevima fulminantnog kolitisa. Ova komplikacija je relativno retka i karakteriše se teškim opštim stanjem, sistemskom infekcijom, intenzivnim bolovima u trbuhu i distenzijom kolona na radiogramu. U ovom slučaju proliv može biti odsutan zbog ileusa. Tradicionalni hirurški pristup KDI je subtotalna ili totalna kolektomija. Ova intervencija je često povezana sa lošim ishodom - smrtnošću i do 50% [40] Faktori koji nagoveštavaju verovatnost povećane smrt-nosti nakon kolektomijom u lečenju fulmi-nantnog KDI su stariji od 65 godina, insu-ficijencija bubrega, leukocitoza, povećan nivo laktata u serumu, hipoalbuminemija, sepsa, insuficijencija više organa i imunosupre-sija. [40] Vreme hirurške konsultacija za teške forme KDI ostaje otvoreno, između ostalog i stoga što su hirurški pacijenti sa lošim opštim stanjem ustvari i loši kandi-dati za operaciju zbog starosti i pridruženih komorbiditeta. Međutim, odlaganje operacije u ranoj fazi fulminantnog kolitisa dovodi do povećanja broja negativnih ishoda, uključujući i smrt. Stoga se preporučuje da se hirurška konsultacija obavi ranije ukoliko se proliv pogoršava uprkos intenziviranju medika-mentozne terapije, odnosno čim se primete prvi znaci sepse ili megakolona. [41]

Lečenje recidivirajuće KDI
Glavni problem u vođenju KDI jesu recidivi koji se javljaju u 20% do 25% bolesnika nakon prve epizode KDI. [2,6] Faktori rizika za nastanak rekurentne KDI prikazani su na tabeli 3.
Klinički, rekurentna KDI je definisana kao pojava simptomatskih proliva ili bolova u trbuhu, sa pozitivnim rezultatima testa stoli-ce unutar 56 dana od prethodne epizode KDI, a nakon privremenog povlačenja simptoma [6]. Epizode koje se dogode nakon 56 dana od prethodne infekcije su verovatno reinfekcije, međutim, da bismo razlikovali novu infekciju od reinfekcije, potrebno je uraditi genotipske analize uzoraka stolice. Ova definicija je važna, jer pozitivne rezultate ispitivanja stolice bez proliva ne treba smatrati pona-vljanjem KDI. U ovom slučaju se može raditi o kliconoštvu. Rekurentni prolivi sa norma-lnim nalazima testova stolice treba da upute kliničara na šire diferencijalno-dijagno-stičko razmišljanje u smislu inflamatornih bolesti creva, iako postoji mogućnost lažno-negativnih rezultata testiranja stolica u bolesnika sa pravom epizodom rekurentne KDI. U bolesnika s teškim simptomima koji upućuju na recidiv, lečenje se može započeti još dok se čekaju rezultati pregleda stolice. [19]
Nema većih randomizovanih kontrolisanih ispitivanja bolesnika sa višestrukim recidi-vima KDI, a mogućnosti lečenja i preporuke su često izgrađene na osnovu nalaza malih studija i prikaza slučajeva.
U bolesnika sa potvrđenim prvim recidivom, početna terapija bi trebalo da bude dvone-deljno lečenje oralno primenjenim metroni-dazolom za blage do umerene KDI (ako je prva infekcija odgovorila na ovaj lek) ili oralni vankomicin za teške forme KDI.
Za drugi recidiv preporučuje se 6-7 nedelja terapija oralnim vankomicinom sa režimom sukcesivnog smanjivanja („sužavanja“) doza [2,6] (videti Tabelu 4).

Tabela 3 Faktori rizika za rekurentnu

Za naredne recidive preporučuje se 10 - 14 dana standardne doze oralnog vankomicina, čemu sledi 14-dnevno terapija rifaksimina oralno (400 mg dva puta dnevno). U ovoj fazi, može se razmatrati i oralna primena fidaksomicina ili fekalne mikrobne transplantacije, iako fidaksomicin nije studiozno obrađivan u bolesnika sa više ponavljajućih epizoda KDI. Dodatne mogućnosti lečenja za više recidiva uključuju 400 mg/kg IVIG, ponoviti do tri puta, ako je potrebno, ili kombinovane terapije s oralnim vankomicinom i rifaksiminom. U nekih bolesnika, dugotrajno lečenje oralnim vankomicinom (125 mg dnevno ili svaki drugi dan) može biti potrebno za kontrolu simptoma i sprečavanje epizoda recidiva (videti Tabelu 4).

Tabela 4. Lečenje rekurentne C. difficile infekcije rifaksimin

ZAKLJUČAK

Učestalost i ozbiljnost KDI su u porastu. KDI se sve češće opisuje u osoba za koje se ranije mislilo da imaju mali rizik za nastanak infekcije. Identifikovani su novi faktori rizika za nastanak KDI. Ponavljanje KDI je i dalje glavni izazov u tretmanu bolesnika sa ovom infekcijom. Pojava novijih terapija, uključujući fidaksomicin i fekalnu mikrobnu transplantaciju predstavlja dodatne opcije u vođenju KDI. Dodatna istraživanja se usmera-vaju na pronalaženje novih mogućnosti lečenja KDI, uključujući nove antibiotike, monoklon-ska antitela, vakcine i probiotike.

LITERATURA

1. Khanna S, Pardi DS. Clostridium difficile infection: new insights into management. Mayo Clin Proc 2012; 87(11):1106-17.
2. Khanna S, Pardi DS, Aronson SL et al. The epidemiology of community-acquired Clostridium difficile infection: a population-based study. Am J Gastroenterol. 2012; 107(1):150. [published correction in] 2011;107(1):89–95.
3. Pépin J, Valiquette L, Alary ME et al. Clostridium difficile-associated diarrhea in a region of Quebec from 1991 to 2003: a changing pattern of disease severity. CMAJ 2004; 171(5):466–472.
4. Rupnik M, Kotnik Kevorkijan B, Clostridium difficile: ali postaja pogostejši tudi v Sloveniji? Uvodnik 108 JAMA—SI, junij 2009, letnik 17, št. 3.
5. Opavski N. Mikrobiološka dijagnostika infekcija izazavanih Clostridium difficile. Medicinska istraživanja 2011; 45( 5): 45-46.
6. Cohen SH, Gerding DN, Johnson S et al. Society for Healthcare Epidemiology of America; Infectious Diseases Society of America. Clinical practice guidelines for Clostridium difficile infection in adults: 2010 update by the Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA) and the Infectious Diseases Society of America (IDSA). Infect Control Hosp Epidemiol 2010; 31(5):431–455.
7. Khanna S, Pardi DS, Aronson SL, Kammer PP, Baddour LM. Outcomes in community-acquired Clostridium difficile infection. Aliment Pharmacol Ther 2012; 35(5):613–618.
8. Enoch DA, Butler MJ, Pai S, Aliyu SH, Karas JA. Clostridium difficile in children: colonisation and disease. J Infect 2011; 63(2):105–113.
9. Otten AM, Reid-Smith RJ, Fazil A, Weese JS. Disease transmission model for community-associated Clostridium difficile infection . Epidemiol Infect 2010; 138(6):907–914.
10. Merrigan M, Venugopal A, Mallozzi M et al. Human hypervirulent Clostridium difficile strains exhibit increased sporulation as well as robust toxin production . J Bacteriol 2010; 192(19):4904–4911.
11. Kuijper EJ, Barbut F, Brazier JS et al. Update of Clostridium difficile infection due to PCR ribotype 027 in Europe, 2008. Euro Surveill 2008; 13(31): pii:18942.
12. Shah K, Pass LA, Cox M, Lanham M, Arnold FW. Evaluating contemporary antibiotics as a risk factor for Clostridium difficile infection in surgical trauma patients. J Trauma Acute Care Surg 2012; 72(3):691–695.
13. Rea MC, O'Sullivan O, Shanahan F et al. Clostridium difficile carriage in elderly subjects and associated changes in the intestinal microbiota. J Clin Microbiol 2012; 50(3):867–875.
14. Mullane KM, Miller MA, Weiss K et al. Efficacy of fidaksomicin versus vankomicin as therapy for Clostridium difficile infection in individuals taking concomitant antibiotics for other concurrent infections [published correction appears in Clin Infect Dis. 2011; 53(12):1312. Dosage error in article text]. Clin Infect Dis 2011; 53(5):440–447.
15. Dubberke ER, Gerding DN, Classen D et al. Strategies to prevent Clostridium difficile infections in acute care hospitals. Infect Control Hosp Epidemiol 2008; 29 Suppl 1:81–92.
16. Khanna S, Pardi DS. IBD: Poor outcomes after Clostridium difficile infection in IBD. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2012; 9(6):307–308.
17. Linsky A, Gupta K, Lawler EV, Fonda JR, Hermos JA. Proton pump inhibitors and risk for recurrent Clostridium difficile infection [published correction appears in Arch Intern Med 2010; 170(13):1100] . Arch Intern Med 2010; 170(9):772–778.
18. Khanna S, Aronson SL, Kammer PP, Baddour LM, Pardi DS. Gastric acid suppression and outcomes in Clostridium difficile infection: a population-based study. Mayo Clin Proc 2012; 87(7):636–642.
19. Kufelnicka AM, Kirn TJ. Effective utilization of evolving methods for the laboratory diagnosis of Clostridium difficile infection. Clin Infect Dis 2011; 52(12):1451–1457.
20. Peterson LR, Mehta MS, Patel PA et al. Laboratory testing for Clostridium difficile infection: light at the end of the tunnel. Am J Clin Pathol 2011; 136(3):372–380.
21. Zar FA, Bakkanagari SR, Moorthi KM, Davis MB. A comparison of vankomicin and metronidazole for the treatment of Clostridium difficile-associated diarrhea, stratified by disease severity. Clin Infect Dis 2007; 45(3):302–307.
22. Keddis MT, Khanna S, Noheria A, Badour LM, Pardi DS, Qian Q. Clostridium difficile infection in patients with chronic kidney disease. Mayo Clin Proc 2012; [In Press]
23. Shivashankar R, Khanna S, Kammer PP et al. Clinical predictors of severe complicated Clostridium difficile infection. Am J Gastroenterol 2011; 106(S2):S162.
24. Stojanović P, Kocić B i sar. Terapija oboljenja izazvanih clostridium difficile Acta Medica Medianae 2007; 46(2):31-36.
25. Cornely OA, Crook DW, Esposito R et al. OPT-80-004 Clinical Study Group [Collaborators (82)] Fidaksomicin versus vankomicin for infection with Clostridium difficile in Europe, Canada, and the USA: a double-blind, non-inferiority, randomised controlled trial. Lancet Infect Dis 2012; 12(4):281–289.
26. Hu MY, Katchar K, Kyne L et al. Prospective derivation and validation of a clinical prediction rule for recurrent Clostridium difficile infection. Gastroenterology 2009; 136(4):1206–1214.
27. Mattila E, Uusitalo-Seppälä R, Wuorela M et al. Fecal transplantation, through colonoscopy, is effective therapy for recurrent Clostridium difficile infection. Gastroenterology 2012; 142(3):490–496.
28. Kassam Z, Hundal R, Marshall JK, Lee CH. Fecal transplant via retention enema for refractory or recurrent Clostridium difficile infection. Arch Intern Med 2012; 172(2):191–193.
29. Bakken JS, Borody T, Brandt LJ et al. Fecal Microbiota Transplantation Workgroup Treating Clostridium difficile infection with fecal microbiota transplantation. Clin Gastroenterol Hepatol 2011; 9(12):1044–1049.
30. E. Schutze, Rodney E, Willoughby, Gordon Jr. Policy offers recommendations on managing C. difficile infections in pediatric patients. AAP News [serial on internet]. 2013; 34:1.pp1. Available from: http://aapnews.aappublications.org/content/34/1/1.2
31. Petrof EO, Gloor GB, Vanner J, Weese SJ et al. Stool substitute transplant therapy for the eradication of Clostridium difficile infection: ‘RePOOPulating’ the gut. Microbiome 2013; 1:3. Available from: http://www.microbiomejournal.com/content/1/1/3 
32. Pardi DS, Brennan R, Spinnell M et al. The efficacy and safety of rifaksimin vs. vankomicin in the treatment of mild to moderate C. difficile infection: a randomized double-blind active comparator trial. Gastroenterology 2012; 142(5):S-599.
33. Musher DM, Logan N, Bressler AM, Johnson DP, Rossignol JF. Nitazoksanide versus vankomicin in Clostridium difficile infection: a randomized, double-blind study. Clin Infect Dis 2009; 48(4):e41–e46.
34. Musher DM, Logan N, Hamill RJ et al. Nitazoxanide for the treatment of Clostridium difficile colitis [letter]. Clin Infect Dis 2006; 43(4):421–427. Young JD, Mangino E, Stevenson KB, Koletar SL. Nitazoxanide versus metronidazole for Clostridium difficile - associated colitis [letter]. Clin Infect Dis 2007; 44(1):152; author reply 152-154.
35. Taylor NS, Bartlett JG. Binding of Clostridium difficile cytotoxin and vankomicin by anion-exchange resins. J Infect Dis 1980; 141(1):92–97.
36. Abougergi MS, Kwon JH. Intravenous immunoglobulin for the treatment of Clostridium difficile infection: a review. Dig Dis Sci 2011; 56(1):19–26.
37. Lowy I, Molrine DC, Leav BA et al. Treatment with monoclonal antibodies against Clostridium difficile toxins. N Engl J Med 2010; 362(3):197–205.
38. Greenberg RN, Marbury TC, Foglia G, Warny M. Phase I dose finding studies of an adjuvanted Clostridium difficile toxoid vaccine. Vaccine 2012; 30(13):2245–2249.
39. Dendukuri N, Costa V, McGregor M, Brophy JM. Probiotic therapy for the prevention and treatment of Clostridium difficile-associated diarrhea: a systematic review [published correction appears in CMAJ. 2005; 173(4):345]. CMAJ 2005; 173(2):167–170.
40. Markelov A, Livert D, Kohli H. Predictors of fatal outcome after colectomy for fulminant Clostridium difficile colitis: a 10-year experience. Am Surg 2011; 77(8):977–980.
41. Seder CW, Villalba MR, Robbins J et al. Early colectomy may be associated with improved survival in fulminant Clostridium difficile colitis: an 8-year experience. Am J Surg 2009; 197(3):302–307.